1-hydroxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile | 1312208-18-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 1-hydroxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile
• 英文别名: 1-hydroxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-5H-pyrido[1,2-a]benzimidazole-4-carbonitrile
• CAS: 1312208-18-6
• 化学式: C₁₉H₁₀F₃N₃O
• 分子量: 353.303
• InChiKey: YFYSXFMTWGGWOC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.75
• 重原子数：
  26.0
• 可旋转键数：
  1.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  61.32
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  4.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-hydroxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile 在 盐酸 、 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 22.5h， 生成 1-[2-(1-piperidyl)ethylamino]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[1,2-a]benzimidazole-4-carbonitrile bishydrochloride
  参考文献：
  名称：

  抗疟原虫吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑

  摘要：

  合成了一类新型的抗疟原吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑类化合物，并通过筛选可商购的化合物来鉴定其命中率，以评估其抗疟原虫活性和细胞毒性。其中最活跃的是TDR86919（4c），相对于恶性疟原虫的K1菌株相对于氯喹，其体外活性有所改善（IC 50 = 0.047μMv 0.17μM ）；保留了对一系列药物敏感性和抗药性菌株的效力，对哺乳动物（L-6）细胞系的细胞毒性可忽略不计（选择性指数> 600）。4c和几种紧密的类似物（如HCl或甲磺酸盐）在伯氏疟原虫中显示出显着功效腹膜内（ip）和口服（po）给药后感染小鼠，对寄生虫血症的抑制作用> 90％，同时平均存活时间（MSD）增加。与氯喹相比，吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑在体内的作用似乎相对较慢，烷基氨基侧链的代谢稳定性被认为是影响体内活性的关键问题。

  DOI：

  10.1021/jm200227r
• 作为产物：
  描述：

  邻苯二胺 在 ammonium acetate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.25h， 生成 1-hydroxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  具有曼尼希碱基侧链的抗疟原虫吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物：合成，药理学评估和活性代谢物捕集研究。

  摘要：

  合成了一系列新型的带有曼尼希碱基侧链的吡啶并[1,2-a]苯并咪唑及其代谢物，并对其在小鼠中的体外抗疟原虫活性，微粒体代谢稳定性，反应性代谢产物（RM）形成和体内抗疟疾功效进行了评估。模型。在伯氏疟原虫感染的小鼠中口服4×50 mg / kg的一种衍生物可将寄生虫病降低95％，平均存活期为治疗后16天。这些衍生物的体内功效可能是其活性代谢产物的结果，其中两种代谢产物显示出对氯喹敏感和多药耐药性恶性疟原虫（P. falciparum）菌株有效的体外抗疟原虫活性。观察到所有< 在肝微粒体中孵育30分钟后，剩余40％的母体化合物。RM捕集研究仅在带有4-氨基苯酚部分的衍生物中检测到了谷胱甘肽加合物，其片段签名表明该缀合发生在曼尼希碱基侧链的苯环上。与氨二喹（AQ）一样，交换4-羟基和曼尼希碱基侧基的位置或用氟取代4-羟基似乎阻止了AQ-like衍生物的生物活化，尽管这是以抗疟原虫活性为代价的，这大大降低了抗疟原虫的活性。

  DOI：

  10.1021/acsinfecdis.8b00279

文献信息

• Antimalarial Pyrido[1,2-<i>a</i>]benzimidazoles: Lead Optimization, Parasite Life Cycle Stage Profile, Mechanistic Evaluation, Killing Kinetics, and in Vivo Oral Efficacy in a Mouse Model
  作者：Kawaljit Singh、John Okombo、Christel Brunschwig、Ferdinand Ndubi、Linley Barnard、Chad Wilkinson、Peter M. Njogu、Mathew Njoroge、Lizahn Laing、Marta Machado、Miguel Prudêncio、Janette Reader、Mariette Botha、Sindisiwe Nondaba、Lyn-Marie Birkholtz、Sonja Lauterbach、Alisje Churchyard、Theresa L. Coetzer、Jeremy N. Burrows、Clive Yeates、Paolo Denti、Lubbe Wiesner、Timothy J. Egan、Sergio Wittlin、Kelly Chibale

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01641

  日期：2017.2.23

  Further structure–activity relationship (SAR) studies on the recently identified pyrido[1,2-a]benzimidazole (PBI) antimalarials have led to the identification of potent, metabolically stable compounds with improved in vivo oral efficacy in the P. berghei mouse model and additional activity against parasite liver and gametocyte stages, making them potential candidates for preclinical development. Inhibition

  对最近鉴定出的吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑（PBI）抗疟药的进一步结构-活性关系（SAR）研究已导致鉴定出有效的，代谢稳定的化合物，从而在伯氏疟原虫小鼠模型中具有改善的体内口服功效以及针对寄生虫肝脏和配子细胞阶段的额外活性，使其成为临床前开发的潜在候选者。抑制hezozoin的形成可能有助于其作用机理。