3-((1-aminoisoquinolin-4-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-((1-aminoisoquinolin-4-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide
• 英文别名: 3-[2-(1-aminoisoquinolin-4-yl)ethynyl]-4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide
• 化学式: C₃₂H₃₀F₃N₅O
• 分子量: 557.618
• InChiKey: AVJRYXYYXOTLJT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  74.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺 在 4-二甲氨基吡啶 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 copper(l) iodide 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 二异丙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 3-((1-aminoisoquinolin-4-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  抑制剂克服干细胞因子受体KIT中的继发突变。

  摘要：

  在现代癌症治疗中，已证明使用抗受体酪氨酸激酶（RTK）的有机小分子是一种有价值的策略。癌细胞与与RTK连锁的失调的信号通路的关联代表了靶向癌症治疗中的关键要素。酪氨酸激酶肥大/干细胞生长因子受体KIT是临床相关RTK的一个例子。KIT的目标是在胃肠道间质瘤（GIST）和慢性粒细胞性白血病（CML）中进行癌症治疗。但是，在催化域内获得性耐药突变降低了该策略的效力，并且是治疗失败的最常见原因。在这里，我们介绍了新型II型激酶抑制剂的结构化设计和合成，以克服KIT中的这些突变。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00841

文献信息

• [EN] 4-SUBSTITUTED AMINOISOQUINOLINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AMINOISOQUINOLÉINE SUBSTITUÉS EN POSITION 4
  申请人：PURDUE RESEARCH FOUNDATION

  公开号：WO2018035072A1

  公开（公告）日：2018-02-22

  [00397] This invention relates to 4-substituted isoquinoline compounds and their derivatives and uses thereof for treatment of cancer, for example, acute myeloid leukemia.

  这项发明涉及4-取代异喹啉化合物及其衍生物，以及它们在癌症治疗中的用途，例如急性髓细胞白血病。
• Alkynylnicotinamide-Based Compounds as ABL1 Inhibitors with Potent Activities against Drug-Resistant CML Harboring ABL1(T315I) Mutant Kinase
  作者：Elizabeth A. Larocque、N. Naganna、Clement Opoku-Temeng、Alyssa M. Lambrecht、Herman O. Sintim

  DOI：10.1002/cmdc.201700829

  日期：2018.6.20

  approved CML drug that is active against the ABL1(T315I) mutation. However, ponatinib has severe cardiovascular toxicities; hence, there have been efforts to find safer CML drugs that work against ABL1 secondary mutations. We reveal that isoquinoline‐ or naphthyridine‐based compounds, such as HSN431, HSN576, HSN459, and HSN608 potently inhibit the enzymatic activities of ABL1, ABL1(T315I), and ABL1(E255K)

  伊马替尼引入临床彻底改变了慢性粒细胞白血病（CML）的治疗。 CML 的总体八年生存率已从 20 世纪 70 年代的约 6% 提高到伊马替尼时代的 90% 以上。然而，约 20% 的 CML 患者对酪氨酸激酶抑制剂具有原发性或获得性耐药性。 BCR-ABL1 融合蛋白中的 ABL1 点突变（例如 ABL1(T315I)）通常在长期激酶抑制剂治疗后出现。 Ponatinib (AP24534) 是目前唯一批准的对 ABL1(T315I) 突变具有活性的 CML 药物。然而，ponatinib有严重的心血管毒性；因此，人们一直在努力寻找针对 ABL1 二次突变的更安全的 CML 药物。我们发现异喹啉或萘啶基化合物，如 HSN431、HSN576、HSN459 和 HSN608 有效抑制 ABL1、ABL1(T315I) 和 ABL1(E255K) 的酶活性。这些化合物抑制 ABL1 驱动的 CML
• 4-substituted aminoisoquinoline derivatives
  申请人：Purdue Research Foundation

  公开号：US11001559B2

  公开（公告）日：2021-05-11

  This invention relates to 4-substituted isoquinoline compounds and their derivatives and uses thereof for treatment of cancer, for example, acute myeloid leukemia.

  本发明涉及 4-取代异喹啉化合物及其衍生物，以及它们在治疗癌症（例如急性髓性白血病）方面的用途。
• 4-SUBSTITUTED AMINOISOQUINOLINE DERIVATIVES
  申请人：Purdue Research Foundation

  公开号：EP3496717A1

  公开（公告）日：2019-06-19
• Inhibitors to Overcome Secondary Mutations in the Stem Cell Factor Receptor KIT
  作者：Helena Kaitsiotou、Marina Keul、Julia Hardick、Thomas Mühlenberg、Julia Ketzer、Christiane Ehrt、Jasmin Krüll、Federico Medda、Oliver Koch、Fabrizio Giordanetto、Sebastian Bauer、Daniel Rauh

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00841

  日期：2017.11.9

  In modern cancer therapy, the use of small organic molecules against receptor tyrosine kinases (RTKs) has been shown to be a valuable strategy. The association of cancer cells with dysregulated signaling pathways linked to RTKs represents a key element in targeted cancer therapies. The tyrosine kinase mast/stem cell growth factor receptor KIT is an example of a clinically relevant RTK. KIT is targeted

  在现代癌症治疗中，已证明使用抗受体酪氨酸激酶（RTK）的有机小分子是一种有价值的策略。癌细胞与与RTK连锁的失调的信号通路的关联代表了靶向癌症治疗中的关键要素。酪氨酸激酶肥大/干细胞生长因子受体KIT是临床相关RTK的一个例子。KIT的目标是在胃肠道间质瘤（GIST）和慢性粒细胞性白血病（CML）中进行癌症治疗。但是，在催化域内获得性耐药突变降低了该策略的效力，并且是治疗失败的最常见原因。在这里，我们介绍了新型II型激酶抑制剂的结构化设计和合成，以克服KIT中的这些突变。