作者:Daniel J. Foley、Sarah Zinken、Dale Corkery、Luca Laraia、Axel Pahl、Yao‐Wen Wu、Herbert Waldmann
DOI:10.1002/anie.202000364
日期:2020.7.20
Pseudo‐natural‐product (NP) design combines natural product fragments to provide unprecedented NP‐inspired compounds not accessible by biosynthesis, but endowed with biological relevance. Since the bioactivity of pseudo‐NPs may be unprecedented or unexpected, they are best evaluated in target agnostic cell‐based assays monitoring entire cellular programs or complex phenotypes. Here, the Cinchona alkaloid
伪天然产物 (NP) 设计结合了天然产物片段,提供了前所未有的 NP 启发化合物,这些化合物无法通过生物合成获得,但具有生物学相关性。由于假纳米颗粒的生物活性可能是前所未有的或意想不到的,因此最好在监测整个细胞程序或复杂表型的基于靶标不可知的细胞的测定中对其进行评估。在这里,金鸡纳生物碱支架与吲哚环系统合并,通过 Pd 催化成环合成吲哚金纳生物碱。在表型测定中对吲哚丁草生物碱生物活性的探索揭示了一类新型的含有氮杂吲哚的自噬抑制剂,即氮杂喹啉。随后在形态学细胞涂色测定中对最有效的化合物氮杂喹啉-1 进行表征,指导了靶点识别工作。与母体金鸡纳生物碱相反,氮杂喹啉通过靶向脂质激酶 VPS34 选择性抑制饥饿和雷帕霉素诱导的自噬。