AZD5153结晶体(API形式) | 1869912-40-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 中文名称: AZD5153结晶体(API形式)
• 英文名称: (R)-4-(2-(4-(1-(3-methoxy-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)piperidin-4-yl)phenoxy)ethyl)-1,3-dimethylpiperazin-2-one: 6-hydroxy-2-naphthoic acid(1:1) co-crystal
• 英文别名: AZD5153 6-Hydroxy-2-naphthoic acid；6-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid;(3R)-4-[2-[4-[1-(3-methoxy-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)piperidin-4-yl]phenoxy]ethyl]-1,3-dimethylpiperazin-2-one
• CAS: 1869912-40-2
• 化学式: C₁₁H₈O₃*C₂₅H₃₃N₇O₃
• 分子量: 667.765
• InChiKey: UNZQBHXKCHECEC-GMUIIQOCSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO:67.0(最大浓度 mg/mL);200.67(最大浓度 mM)乙醇:27.0(最大浓度 mg/mL);40.43(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  146
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  9
• 危险性防范说明：
  P260,P264,P270,P273,P280,P301+P312+P330,P304+P312,P305+P351+P338,P314,P337+P313,P391,P501
• 危险品运输编号：
  3077
• 危险性描述：
  H302,H319,H332,H372,H400

制备方法与用途

生物活性

AZD-5153 6-hydroxy-2-naphthoic acid (HNT salt) 是一种有效的、选择性的、具有口服活性的BET/BRD4溴区抑制剂，对BRD4的pKi值为8.3。AZD-5153 可抑制 Nuclear receptor binding SET domain protein 3 (NSD3) 的靶基因表达。NSD3 通过H3K36me2，作为表观遗传的去调节剂来促进促癌基因的表达。

靶点

Target	Value
FL-BRD4 (Cell-based assay)	5 nM

体外研究

不像其他的单价抑制剂，AZD5153能同时与BRD4的两个溴区结合。AZD5153显著地影响MYC、E2F和mTOR的转录程序。而其对mTOR信号通路的调节与细胞系对AZD5153的敏感性有关。在U2OS细胞中，AZD5153有效地破坏BRD4 foci，IC50=1.7 nM。AZD5153在所检测的各个细胞系中有效地下调MYC蛋白水平（不论其对AZD5153的敏感性）。AML、MM和DLBCL细胞系对AZD5153高度敏感。

体内研究

AZD5153在体内多种移植瘤模型中（如急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤），可导致肿瘤生长停滞或消退。在AML移植瘤和人类全血中，AZD5153可调节MYC和HEXIM1。携带MV-4-11移植瘤的小鼠口服AZD5153后，在给药后2、4、8小时监测其药效活性（瘤内c-Myc水平）发现，给药后8小时后化合物浓度在血浆中游离浓度<0.2 μM，c-Myc表达大幅度下降。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯 在 三丁基膦 、 5%-palladium/activated carbon 、 偶氮二甲酰二哌啶 、 4-羟基苯硼酸 、 氢溴酸 、 氢气 、 sodium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 80.0 ℃ 、500.01 kPa 条件下， 反应 22.17h， 生成 AZD5153结晶体(API形式)
  参考文献：
  名称：

  [EN] [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-B]PYRIDAZINES FOR USE IN THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
  [FR] [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-B] PYRIDAZINES POUR UNE UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFÉRATIVES

  摘要：

  本发明涉及式(I)（式(I)）化合物或其药用可接受的盐，其中R1，R2和n具有在先前的描述中定义的任何含义；它们的制备过程，包含它们的药物组合物以及它们作为抗增殖和/或细胞杀伤剂的使用。

  公开号：

  WO2016016618A1

文献信息

• [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-B]PYRIDAZINES FOR USE IN THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：US20170210747A1

  公开（公告）日：2017-07-27

  The invention concerns compounds of Formula (I) (Formula (I)) or pharmaceutically-acceptable salts thereof, wherein R 1 , R 2 and n have any of the meanings defined herein before in the description; processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as anti-proliferative and/or cell-killing agents.

  本发明涉及化合物公式（I）（公式（I））或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和n具有本描述中定义的任何含义；制备它们的过程，含有它们的制药组合物以及它们作为抗增殖和/或细胞杀伤剂的用途。
• [1,2,4]triazolo[4,3-B]pyridazines for use in the treatment of proliferative diseases
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US10407432B2

  公开（公告）日：2019-09-10

  The invention concerns compounds of Formula (I) or pharmaceutically-acceptable salts thereof, wherein R1, R2 and n have any of the meanings defined hereinbefore in the description; processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as anti-proliferative and/or cell-killing agents.

  本发明涉及式（I）化合物 或其药学上可接受的盐，其中 R1、R2 和 n 具有本文在描述中定义的任何含义；它们的制备工艺、含有它们的药物组合物以及它们作为抗增殖剂和/或细胞杀伤剂的用途。
• 1,2,4]TRIAZOLO[4,3-B]PYRIDAZINES FOR USE IN THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US20210107905A1

  公开（公告）日：2021-04-15

  The invention concerns compounds of Formula (I) or pharmaceutically-acceptable salts thereof, wherein R 1 , R 2 and n have any of the meanings defined hereinbefore in the description; processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as anti-proliferative and/or cell-killing agents.
• US9944650B2
  申请人：——

  公开号：US9944650B2

  公开（公告）日：2018-04-17