dimethyl 2-(((1-amino-2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-methylpropylidene)amino)oxy)but-2-enedioate | 1064707-10-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: dimethyl 2-(((1-amino-2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-methylpropylidene)amino)oxy)but-2-enedioate
• CAS: 1064707-10-3
• 化学式: C₁₈H₂₃N₃O₇
• 分子量: 393.397
• InChiKey: GHVZNYDJHKQIRM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.23±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.21
• 重原子数：
  28.0
• 可旋转键数：
  8.0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  138.54
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  dimethyl 2-(((1-amino-2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-methylpropylidene)amino)oxy)but-2-enedioate 以 甲醇 、 xylene 为溶剂， 生成 雷特格韦-RT6
  参考文献：
  名称：

  Dihydroxypyrimidine-4-carboxamides作为新型有效和选择性的HIV整合酶抑制剂。

  摘要：

  人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）整合酶是复制所需的三种组成型病毒酶之一，是化学疗法干预AIDS的合理靶标，最近在临床环境中也得到了证实。我们在这里报告的N-苄基5,6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺的设计和合成作为一类药物，对HIV整合酶催化的链转移过程具有有效的抑制作用。在当前的研究中，对这些分子进行了结构修饰，以检查其对HIV整合酶抑制效能的影响。该系列中最有趣的化合物之一是2- [1-（二甲基氨基）-1-甲基乙基] -N-（4-氟苄基）-5,6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺38，CIC95为78 nM。在血清蛋白存在下进行基于细胞的测定。

  DOI：

  10.1021/jm070027u
• 作为产物：
  描述：

  (1-氰基-1-甲基乙基)氨基甲酸苄酯 在 羟胺 作用下， 以 甲醇 、 氯仿 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 dimethyl 2-(((1-amino-2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-methylpropylidene)amino)oxy)but-2-enedioate
  参考文献：
  名称：

  Dihydroxypyrimidine-4-carboxamides作为新型有效和选择性的HIV整合酶抑制剂。

  摘要：

  人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）整合酶是复制所需的三种组成型病毒酶之一，是化学疗法干预AIDS的合理靶标，最近在临床环境中也得到了证实。我们在这里报告的N-苄基5,6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺的设计和合成作为一类药物，对HIV整合酶催化的链转移过程具有有效的抑制作用。在当前的研究中，对这些分子进行了结构修饰，以检查其对HIV整合酶抑制效能的影响。该系列中最有趣的化合物之一是2- [1-（二甲基氨基）-1-甲基乙基] -N-（4-氟苄基）-5,6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺38，CIC95为78 nM。在血清蛋白存在下进行基于细胞的测定。

  DOI：

  10.1021/jm070027u

文献信息

• Development of a Second-Generation, Highly Efficient Manufacturing Route for the HIV Integrase Inhibitor Raltegravir Potassium
  作者：Guy R. Humphrey、Philip J. Pye、Yong-Li Zhong、Remy Angelaud、David Askin、Kevin M. Belyk、Peter E. Maligres、Danny E. Mancheno、Ross A. Miller、Robert A. Reamer、Steven A. Weissman

  DOI：10.1021/op100257r

  日期：2011.1.21

  and environmental impact issues of the initial synthesis. Highlights of the new synthesis include a highly selective methylation, 3−4-fold higher productivity, and a 65% reduction of combined organic and aqueous waste produced. The efficient second-generation manufacturing route provides raltegravir potassium 1 in 35% overall yield.

  通过氨基mid肟DMAD加合物6的热重排，开发了合成raltegravir钾1的生产路线，以构建关键的，高度官能化的羟基嘧啶酮核心7。利用该路线1，以九个线性化学步骤制备，总产率为22％。随后开发了第二代合成方法，解决了最初合成方法中的关键化学，生产率和环境影响问题。新合成的亮点包括高度选择性的甲基化，高3-4倍的生产率以及所产生的有机废物和含水废物减少了65％。有效的第二代生产路线提供了拉格韦韦钾1 总产量的35％。
• Chemical scaffold recycling: Structure-guided conversion of an HIV integrase inhibitor into a potent influenza virus RNA-dependent RNA polymerase inhibitor designed to minimize resistance potential
  作者：Peter J. Slavish、Maxime G. Cuypers、Mary Ashley Rimmer、Alireza Abdolvahabi、Trushar Jeevan、Gyanendra Kumar、Jamie A. Jarusiewicz、Sivaraja Vaithiyalingam、Jeremy C. Jones、John J. Bowling、Jeanine E. Price、Rebecca M. DuBois、Jaeki Min、Richard J. Webby、Zoran Rankovic、Stephen W. White

  DOI：10.1016/j.ejmech.2022.115035

  日期：2023.2

  active site of the target endonuclease domain of the RNA-dependent-RNA polymerase renders the recent FDA approved compound ∼1000-fold less effective. Raltegravir is a first-in-class HIV inhibitor that shows modest activity to the endonuclease. Here, we have used structure-guided approaches to create rationally designed derivative molecules that efficiently engage the endonuclease active site. The design

  流感是全球疾病相关死亡的主要原因之一。在过去的几十年中，已经实施了几种策略来阻碍流感病毒的复制周期，所有这些都导致了耐药病毒株的出现。最近的例子是 baloxavir marboxil，其中 RNA 依赖性 RNA 聚合酶的靶核酸内切酶结构域活性位点的单个突变使最近 FDA 批准的化合物的有效性降低了 1000 倍。Raltegravir 是一流的 HIV 抑制剂，对核酸内切酶显示出适度的活性。在这里，我们使用结构导向的方法来创建合理设计的衍生分子，这些分子可以有效地结合核酸内切酶活性位点。设计策略是由我们之前发表的核酸内切酶-底物复合物结构驱动的，这使我们能够针对功能保守的残基并降低抗性突变的可能性。我们成功地开发了野生型和耐巴洛沙韦核酸内切酶的低纳摩尔等效抑制剂。我们还开发了这些抑制剂的大环版本，它们以与“开放”对应物相同的方式参与活性位点，但亲和力降低。结构分析为如何增加这些环状化合
• Discovery of Raltegravir, a Potent, Selective Orally Bioavailable HIV-Integrase Inhibitor for the Treatment of HIV-AIDS Infection
  作者：Vincenzo Summa、Alessia Petrocchi、Fabio Bonelli、Benedetta Crescenzi、Monica Donghi、Marco Ferrara、Fabrizio Fiore、Cristina Gardelli、Odalys Gonzalez Paz、Daria J. Hazuda、Philip Jones、Olaf Kinzel、Ralph Laufer、Edith Monteagudo、Ester Muraglia、Emanuela Nizi、Federica Orvieto、Paola Pace、Giovanna Pescatore、Rita Scarpelli、Kara Stillmock、Marc V. Witmer、Michael Rowley

  DOI：10.1021/jm800245z

  日期：2008.9.25

  Human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) integrase is one of the three virally encoded enzymes required for replication and therefore a rational target for chemotherapeutic intervention in the treatment of HIV-1 infection. We report here the discovery of Raltegravir, the first HIV-integrase inhibitor approved by FDA for the treatment of HIV infection. It derives from the evolution of 5,6-dihydroxypyrimidine-4-carboxamides and N-methyl-4-hydroxypyrimidinone-carboxamides, which exhibited potent inhibition of the HIV-integrase catalyzed strand transfer process. Structural modifications on these molecules were made in order to maximize potency as HIV-integrase inhibitors against the wild type virus, a selection of mutants, and optimize the selectivity, pharmacokinetic, and metabolic profiles in preclinical species. The good profile of Raltegravir has enabled its progression toward the end of phase III clinical trials for the treatment of HIV-1 infection and culminated with the FDA approval as the first HIV-integrase inhibitor for the treatment of HIV-1 infection.
• A Polar Radical Pair Pathway To Assemble the Pyrimidinone Core of the HIV Integrase Inhibitor Raltegravir Potassium
  作者：Philip J. Pye、Yong-Li Zhong、Gavin O. Jones、Robert A. Reamer、Kendall N. Houk、David Askin

  DOI：10.1002/anie.200703681

  日期：2008.5.19