5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-羧酸 | 1047629-15-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 呋喃
• 中文名称: 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-羧酸
• 英文名称: 5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)furan-2-carboxylic acid
• 英文别名: 2-Furancarboxylic acid, 5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-；5-chloro-4-(4-chloro-2-methylpyrazol-3-yl)furan-2-carboxylic acid
• CAS: 1047629-15-1
• 化学式: C₉H₆Cl₂N₂O₃
• 分子量: 261.064
• InChiKey: ZVSLWXNHNAAQKC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  401.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.68±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  68.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-羧酸 在 sodium tetrahydroborate 、 sodium periodate 、 四氧化锇 、 1-羟基苯并三唑 、 N-甲基吗啉氧化物 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 tert-butyl (2S,4S,5S)-5-(5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)furan-2-carboxamido)-4-(3,4-difluorophenyl)-2-(2-((methylsulfonyl)oxy)ethyl)piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 3,4,6-Trisubstituted Piperidine Derivatives as Orally Active, Low hERG Blocking Akt Inhibitors via Conformational Restriction and Structure-Based Design

  摘要：

  A series of 3,4-disubstituted piperidine derivatives were obtained based on a conformational restriction strategy and a lead compound, Al2, that exhibited potent in vitro and in vivo antitumor efficacies; however, obvious safety issues limited its further development. Thus, systematic exploration of the structure activity relationship of compound Al2, involving the phenyl group, hinge-linkage, and piperidine moiety, led to the discovery of the superior 3,4,6-trisubstituted piperidine derivative E22. E22 showed increased potency in Aktl and cancer cell inhibition, remarkably reduced human ether-a-go-go-related gene blockage, and significantly improved safety profiles. Compound E22 also exhibited good kinase selectivity, had a good pharmacokinetic profile, and displayed very potent in vivo antitumor efficacy, with over 90% tumor growth inhibition in the SKOV3 xenograft model. Further mechanistic studies were conducted to demonstrate that compound E22 could significantly inhibit the phosphorylation of proteins downstream of Akt kinase in cells and tumor tissue from the xenograft model.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00891
• 作为产物：
  描述：

  4,5-二溴呋喃-2-羧酸甲酯 在 potassium phosphate 、 N-氯代丁二酰亚胺 、 四(三苯基膦)钯 、 异丙基氯化镁 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.5h， 生成 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-羧酸
  参考文献：
  名称：

  基于结构的合理设计能够有效发现新的选择性强效 AKT PROTAC 降解剂

  摘要：

  几十年来，AKT 和相关信号通路一直被认为是有前途的治疗靶点，并且越来越多的证据表明抑制或降解细胞 AKT 是治疗癌症的可行策略。在用于合理接头设计的计算机建模方法的指导下，并基于我们之前在该领域的工作，我们在此有效地合成了一小组大脑募集 AKT PROTAC 分子，并鉴定了一种高效的 AKT 降解剂B4。与现有的 AKT 降解剂相比，B4具有结构独特的 AKT 靶向弹头，源自吡唑-呋喃共轭哌啶衍生物。它诱导 AKT 的所有三种同种型的选择性降解，并对多种人类血液癌症表现出有效的抗增殖作用。值得注意的是，B4表现出优于其亲代抑制剂的 AKT 下游信号传导的有效抑制作用。B4与其活性类似物一起扩展了 AKT 化学降解剂的库，作为发现 AKT 新功能的有价值的探针，并作为治疗癌症的潜在候选药物。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2022.114459

文献信息

• Design, synthesis and biological evaluation of pyrazol-furan carboxamide analogues as novel Akt kinase inhibitors
  作者：Wenhu Zhan、Lei Xu、Xiaowu Dong、Jun Dong、Xiao Yi、Xiaodong Ma、Ni Qiu、Jia Li、Bo Yang、Yubo Zhou、Yongzhou Hu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.03.074

  日期：2016.7

  A series of novel pyrazol-furan carboxamide analogues were designed, synthesized and biologically evaluated for their Akt1 inhibitory activities, as well as anti-proliferative efficacies against HCT116 and OVCAR-8 cell lines. Most compounds exhibited moderate to excellent Akt1 inhibitory activities, together with favorable cytotoxicities. Further kinase selectivity assay of the most promising compound

  设计，合成了一系列新颖的吡唑-呋喃羧酰胺类似物，并对它们的Akt1抑制活性以及针对HCT116和OVCAR-8细胞系的抗增殖功效进行了生物学评估。大多数化合物显示出中等至出色的Akt1抑制活性，以及​​良好的细胞毒性。对最有前途的化合物25e的进一步激酶选择性分析表明，它对结构相关的AGC激酶（包括Akt2，Akt3，ROCK1和PKA）也很有效，但对其他亚家族的激酶具有特异性。另外，蛋白质印迹分析表明25e可以显着抑制PC-3细胞中Akt底物GSK3β的磷酸化水平。而且25e证实LNCaP细胞中PRAS40磷酸化的浓度依赖性抑制，IC 50值为30.4 nM。
• Inhibitors of AKT Activity
  申请人：Novartis AG

  公开号：US20160287561A1

  公开（公告）日：2016-10-06

  Invented are novel heterocyclic carboxamide compounds, the use of such compounds as inhibitors of protein kinase B activity and in the treatment of cancer and arthritis.

  本发明涉及一种新型杂环羧酰胺化合物，其作为蛋白激酶B活性的抑制剂以及在癌症和关节炎治疗中的应用。
• INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
  申请人：Seefeld Mark A.

  公开号：US20100041726A1

  公开（公告）日：2010-02-18

  Invented are novel heterocyclic carboxamide compounds, the use of such compounds as inhibitors of protein kinase B activity and in the treatment of cancer and arthritis.

  本发明提供了一种新型杂环羧酰胺化合物，该化合物可用作蛋白激酶B活性的抑制剂，并可用于治疗癌症和关节炎。
• Inhibitors of Akt activity
  申请人：GlaxoSmithKline LLC

  公开号：US08273782B2

  公开（公告）日：2012-09-25

  Invented are novel heterocyclic carboxamide compounds, the use of such compounds as inhibitors of protein kinase B activity and in the treatment of cancer and arthritis.

  发明了新型杂环羧酰胺化合物，这些化合物可用作蛋白激酶B活性的抑制剂，并用于癌症和关节炎的治疗。
• Inhibitors of AkT activity
  申请人：GlaxoSmithKline LLC

  公开号：US08946278B2

  公开（公告）日：2015-02-03

  Invented are novel heterocyclic carboxamide compounds, the use of such compounds as inhibitors of protein kinase B activity and in the treatment of cancer and arthritis.

  发明了新型杂环羧酰胺化合物，这些化合物的用途是作为蛋白激酶B活性的抑制剂，并用于癌症和关节炎的治疗。