methyl 2-{(trans)-5′-isobutyryl-2′,3′-dihydrospiro[cyclohexane-1,1′-inden]-4-yl}acetate | 701232-91-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 四氢化萘
• 英文名称: methyl 2-{(trans)-5′-isobutyryl-2′,3′-dihydrospiro[cyclohexane-1,1′-inden]-4-yl}acetate
• 英文别名: methyl 2-((trans)-5'-isobutyryl-2',3'-dihydrospiro[cyclohexane-1,1'-inden]-4-yl)acetate
• CAS: 701232-91-9
• 化学式: C₂₁H₂₈O₃
• 分子量: 328.452
• InChiKey: MNTWCVDXCRKPDD-WEHONNDLSA-N

物化性质

• 沸点：
  458.4±38.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.09±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.46
• 重原子数：
  24.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  43.37
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  3.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 2-{(trans)-5′-isobutyryl-2′,3′-dihydrospiro[cyclohexane-1,1′-inden]-4-yl}acetate 在 sodium hydroxide 、 copper(ll) bromide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 126.5h， 生成 2-{(trans)-5′-[4-amino-7,7-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-7Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazin-6-yl]-2′,3′-dihydrospiro[cyclohexane-1,1′-inden]-4-yl}acetic acid
  参考文献：
  名称：

  A Practical Synthesis of a Potent and Selective Diacylglycerol Acyltransferase-1 (DGAT-1) Inhibitor

  摘要：

  A practical synthesis of a potent, selective, and orally efficacious diacylglycerol acyltransferase-1 (DGAT-1) inhibitor, is described. This synthesis is suitable for multi-kilogram scale with high regioselectivity and stereoselectivity. The synthesis involves a Knoevenagel condensation with Meldrum's acid followed by the stereoselective addition of phenyl cuprate, regioselective Friedel-Crafts acylation, cyclization, and a regioselective reduction through an enol triflate with catalytic platinum oxide to provide the desired compound in 5.2% yield over 12 steps.

  DOI：

  10.1055/s-0034-1378653
• 作为产物：
  描述：

  在 2,4,6-三甲基吡啶 、 platinum(IV) oxide 、 aluminum (III) chloride 、 2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶 、 草酰氯 、 氢气 、 lithium carbonate 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 甲醇 、 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadiene 、 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 16.84h， 生成 methyl 2-{(trans)-5′-isobutyryl-2′,3′-dihydrospiro[cyclohexane-1,1′-inden]-4-yl}acetate
  参考文献：
  名称：

  A Practical Synthesis of a Potent and Selective Diacylglycerol Acyltransferase-1 (DGAT-1) Inhibitor

  摘要：

  A practical synthesis of a potent, selective, and orally efficacious diacylglycerol acyltransferase-1 (DGAT-1) inhibitor, is described. This synthesis is suitable for multi-kilogram scale with high regioselectivity and stereoselectivity. The synthesis involves a Knoevenagel condensation with Meldrum's acid followed by the stereoselective addition of phenyl cuprate, regioselective Friedel-Crafts acylation, cyclization, and a regioselective reduction through an enol triflate with catalytic platinum oxide to provide the desired compound in 5.2% yield over 12 steps.

  DOI：

  10.1055/s-0034-1378653

文献信息

• Discovery of 6-Phenylpyrimido[4,5-<i>b</i>][1,4]oxazines as Potent and Selective Acyl CoA:Diacylglycerol Acyltransferase 1 (DGAT1) Inhibitors with in Vivo Efficacy in Rodents
  作者：Brian M. Fox、Kazuyuki Sugimoto、Kiyosei Iio、Atsuhito Yoshida、Jian (Ken) Zhang、Kexue Li、Xiaolin Hao、Marc Labelle、Marie-Louise Smith、Steven M. Rubenstein、Guosen Ye、Dustin McMinn、Simon Jackson、Rebekah Choi、Bei Shan、Ji Ma、Shichang Miao、Takuya Matsui、Nobuya Ogawa、Masahiro Suzuki、Akio Kobayashi、Hidekazu Ozeki、Chihiro Okuma、Yukihito Ishii、Daisuke Tomimoto、Noboru Furakawa、Masahiro Tanaka、Mutsuyoshi Matsushita、Mitsuru Takahashi、Takashi Inaba、Shoichi Sagawa、Frank Kayser

  DOI：10.1021/jm500135c

  日期：2014.4.24

  The discovery and optimization of a series of acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT1) inhibitors based on a pyrimido[4,5-b][1,4]oxazine scaffold is described. The SAR of a moderately potent HTS hit was investigated resulting in the discovery of phenylcyclohexylacetic acid 1, which displayed good DGAT1 inhibitory activity, selectivity, and PK properties. During preclinical toxicity studies

  描述和优化了一系列基于嘧啶[4,5- b ] [1,4]恶嗪骨架的酰基辅酶A：二酰基甘油酰基转移酶1（DGAT1）抑制剂。对中等强度HTS命中的SAR进行了研究，结果发现了苯基环己基乙酸1，该苯基环己基乙酸显示出良好的DGAT1抑制活性，选择性和PK性能。在临床前毒性研究过程中，观察到代谢物1升高了肝酶ALT和AST的水平。随后，合成类似物以排除有毒代谢物的形成。这项工作导致发现了螺螺茚满42，与1相比，螺螺茚满42显示出对DGAT1抑制作用的显着改善。。Spiroindane 42在啮齿动物体内具有良好的耐受性，在小鼠口服甘油三酸酯摄取研究中显示出功效，并且在临床前毒性研究中具有可接受的安全性。