phenyl (pentoxy-L-alaninyl)-phosphorochloridate | 220592-64-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: phenyl (pentoxy-L-alaninyl)-phosphorochloridate
• 英文别名: pentyl (2S)-2-[[chloro(phenoxy)phosphoryl]amino]propanoate
• CAS: 220592-64-3
• 化学式: C₁₄H₂₁ClNO₄P
• 分子量: 333.752
• InChiKey: NEJRHTUNEXUXMR-SXWUCCAISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  64.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  phenyl (pentoxy-L-alaninyl)-phosphorochloridate 在 叔丁基氯化镁 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 2’-deoxy-2’,2’-difluoro-D-cytidine-5’-O-[phenyl(pentoxy-L-alaninyl)]phosphate
  参考文献：
  名称：

  ProTide技术在吉西他滨中的应用：克服关键癌症耐药机制的成功方法导致临床开发中出现了新药（NUC-1031）

  摘要：

  吉西他滨是一种常用于癌症治疗的核苷类似物，但由于对癌细胞耐药性的敏感性较高，因此疗效有限。在吉西他滨中添加氨基磷酸酯基序可以保护它免受许多关键的抗癌机制的侵害。我们已经合成了一系列吉西他滨氨基磷酸酯前药，并在一系列不同的肿瘤细胞系中筛选了抑制细胞生长的活性。在合成的化合物中，特别是一种（NUC- 1031，6f）在体外表现出强效作用。重要的是，与吉西他滨相比，6f激活对脱氧胞苷激酶和核苷转运蛋白的依赖性显着降低，并且对胞苷脱氨酶介导的降解具有抗性。而且6楼显示出在胰腺癌异种移植物中体内肿瘤体积的显着减少。ProTide 6f目前正在临床开发中，在I / II期研究中具有令人鼓舞的功效信号，该研究强烈支持ProTide方法产生有希望的新抗癌药。

  DOI：

  10.1021/jm401853a
• 作为产物：
  描述：

  二氯磷酸苯酯 、 alkaline earth salt of/the/ methylsulfuric acid 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 phenyl (pentoxy-L-alaninyl)-phosphorochloridate
  参考文献：
  名称：

  ProTide技术在吉西他滨中的应用：克服关键癌症耐药机制的成功方法导致临床开发中出现了新药（NUC-1031）

  摘要：

  吉西他滨是一种常用于癌症治疗的核苷类似物，但由于对癌细胞耐药性的敏感性较高，因此疗效有限。在吉西他滨中添加氨基磷酸酯基序可以保护它免受许多关键的抗癌机制的侵害。我们已经合成了一系列吉西他滨氨基磷酸酯前药，并在一系列不同的肿瘤细胞系中筛选了抑制细胞生长的活性。在合成的化合物中，特别是一种（NUC- 1031，6f）在体外表现出强效作用。重要的是，与吉西他滨相比，6f激活对脱氧胞苷激酶和核苷转运蛋白的依赖性显着降低，并且对胞苷脱氨酶介导的降解具有抗性。而且6楼显示出在胰腺癌异种移植物中体内肿瘤体积的显着减少。ProTide 6f目前正在临床开发中，在I / II期研究中具有令人鼓舞的功效信号，该研究强烈支持ProTide方法产生有希望的新抗癌药。

  DOI：

  10.1021/jm401853a

文献信息

• Discovery of a β-<scp>d</scp>-2′-Deoxy-2′-α-fluoro-2′-β-<i>C</i>-methyluridine Nucleotide Prodrug (PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis C Virus
  作者：Michael J. Sofia、Donghui Bao、Wonsuk Chang、Jinfa Du、Dhanapalan Nagarathnam、Suguna Rachakonda、P. Ganapati Reddy、Bruce S. Ross、Peiyuan Wang、Hai-Ren Zhang、Shalini Bansal、Christine Espiritu、Meg Keilman、Angela M. Lam、Holly M. Micolochick Steuer、Congrong Niu、Michael J. Otto、Phillip A. Furman

  DOI：10.1021/jm100863x

  日期：2010.10.14

  Hepatitis C virus (HCV) is a global health problem requiring novel approaches for effective treatment of this disease. The HCV NS5B polymerase has been demonstrated to be a viable target for the development of HCV therapies. β-d-2′-Deoxy-2′-α-fluoro-2′-β-C-methyl nucleosides are selective inhibitors of the HCV NS5B polymerase and have demonstrated potent activity in the clinic. Phosphoramidate prodrugs

  丙型肝炎病毒 (HCV) 是一个全球性的健康问题，需要新的方法来有效治疗这种疾病。HCV NS5B 聚合酶已被证明是开发 HCV 疗法的可行靶标。β- d -2'-Deoxy-2'-α-fluoro-2'-β- C-甲基核苷是 HCV NS5B 聚合酶的选择性抑制剂，并已在临床上显示出有效的活性。制备了 β- d -2'-deoxy-2'-α-fluoro-2'-β- C-甲基尿苷核苷的 5'-磷酸衍生物的氨基磷酸酯前药，并在 HCV 亚基因组复制子测定中显示出显着的效力（< 1 μM）并产生高水平的三磷酸盐6当体内给药时，在原代肝细胞和大鼠、狗和猴子的肝脏中。使非对映体混合物14的单一非对映体51结晶，确定X射线结构，将氨基磷酸酯立体化学建立为S p ，从而首次将氨基磷酸酯前药的立体化学与生物活性相关联。51（PSI-7977）被选为临床开发候选者。
• Synthesis and biological evaluation of 6-substituted-5-fluorouridine ProTides
  作者：Magdalena Slusarczyk、Salvatore Ferla、Andrea Brancale、Christopher McGuigan

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.11.037

  日期：2018.2

  family of thirteen phosphoramidate prodrugs (ProTides) of different 6-substituted-5-fluorouridine nucleoside analogues were synthesized and evaluated as potential anticancer agents. In addition, antiviral activity against Chikungunya (CHIKV) virus was evaluated using a cytopathic effect inhibition assay. Although a carboxypeptidase Y assay supported a putative mechanism of activation of ProTides built

  合成了新的十三种不同的6-取代的5-氟尿苷核苷类似物的氨基磷酸酯前药（ProTides）家族，并将其评估为潜在的抗癌药。另外，使用细胞病变效应抑制测定法评估了对基孔肯雅（CHIKV）病毒的抗病毒活性。尽管羧肽酶Y分析支持了建立在5-氟尿苷上的具有此类C6修饰的ProTides的推定机制，但Hint对接研究显示，Hint磷酸酰胺酶型酶的底物活性受到损害，这很可能是通过P引起氨基磷酸酯生物激活的原因。 -N键裂解和游离核苷5'-单磷酸酯传递。我们的观察结果可能会在一定程度上支持和解释体外的不良状况 一系列6-取代的5-氟尿嘧啶氨基磷酸酯（ProTides）普遍证明了其生物活性，并将为新型氨基磷酸酯前药的设计提供指导。
• Synthetic Approaches for the Preparation of Phosphoramidate Prodrugs of 2′-Deoxypseudoisocytidine
  作者：Michaela Serpi、Roberto De Biasi、Fabrizio Pertusati、Magdalena Slusarczyk、Christopher McGuigan

  DOI：10.1002/open.201700019

  日期：2017.6

  A synthetic procedure for the preparation of phosphoramidate prodrugs of C‐nucleosides is reported. Different phosphorochloridates were reacted with 3′‐O‐protected N‐acetyl‐2′‐deoxypseudoisocytidine or 3′‐O‐protected 2′‐deoxypseudoisocytidine, followed by acidic hydrolysis of the protecting group. In the presence of the N‐acetyl moiety, the enolisable keto group of the nucleobase was able to react

  报道了制备C-核苷氨基磷酸酯前药的合成方法。将不同的磷酰氯与3' - O-保护的N-乙酰基-2'-脱氧伪异胞苷或3' - O-保护的2'-脱氧伪异胞苷反应，然后将保护基进行酸性水解。在存在N-乙酰基部分的情况下，核碱基的可酮基能够与磷酰氯反应（如5'-OH），生成双磷酸化衍生物。如果核碱基的氨基未受保护，则发生差向异构化（β到α）。这些副反应证明了C的独特行为核苷与其核苷类似物的比较。已经证明，这种新型前药的第一个酶促活化步骤可以由羧肽酶介导，并且它遵循更常规的核苷类似物的ProTides报道的相同途径和速率。这些新的氨基磷酸酯衍生物作为抗癌药的治疗潜力值得进一步研究。
• Synthesis and biological evaluation of phosphoramidate prodrugs of two analogues of 2-deoxy-d-ribose-1-phosphate directed to the discovery of two carbasugars as new potential anti-HIV leads
  作者：Nadège Hamon、Magdalena Slusarczyk、Michaela Serpi、Jan Balzarini、Christopher McGuigan

  DOI：10.1016/j.bmc.2014.12.039

  日期：2015.2

  2-Deoxy-alpha-D-ribose-1-phosphate is of great interest as it is involved in the biosynthesis and/or catabolic degradation of several nucleoside analogues of biological and therapeutic relevance. However due to the lack of a stabilising group at its 2-position, it is difficult to synthesize stable prodrugs of this compound. In order to overcome this lack of stability, the synthesis of carbasugar analogues of 2-deoxyribose-1-phosphate was envisioned. Herein the preparation of a series of prodrugs of two carbocyclic analogues of 2-deoxyribose-1-phosphate using the phosphoramidate ProTide technology, along with their biological evaluation against HIV and cancer cell proliferation, is reported. (c) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent (NUC-1031) in Clinical Development
  作者：Magdalena Slusarczyk、Monica Huerta Lopez、Jan Balzarini、Malcolm Mason、Wen G. Jiang、Sarah Blagden、Emely Thompson、Essam Ghazaly、Christopher McGuigan

  DOI：10.1021/jm401853a

  日期：2014.2.27

  nucleoside analogue commonly used in cancer therapy but with limited efficacy due to a high susceptibility to cancer cell resistance. The addition of a phosphoramidate motif to the gemcitabine can protect it against many of the key cancer resistance mechanisms. We have synthesized a series of gemcitabine phosphoramidate prodrugs and screened for cytostatic activity in a range of different tumor cell lines

  吉西他滨是一种常用于癌症治疗的核苷类似物，但由于对癌细胞耐药性的敏感性较高，因此疗效有限。在吉西他滨中添加氨基磷酸酯基序可以保护它免受许多关键的抗癌机制的侵害。我们已经合成了一系列吉西他滨氨基磷酸酯前药，并在一系列不同的肿瘤细胞系中筛选了抑制细胞生长的活性。在合成的化合物中，特别是一种（NUC- 1031，6f）在体外表现出强效作用。重要的是，与吉西他滨相比，6f激活对脱氧胞苷激酶和核苷转运蛋白的依赖性显着降低，并且对胞苷脱氨酶介导的降解具有抗性。而且6楼显示出在胰腺癌异种移植物中体内肿瘤体积的显着减少。ProTide 6f目前正在临床开发中，在I / II期研究中具有令人鼓舞的功效信号，该研究强烈支持ProTide方法产生有希望的新抗癌药。