2-(methylamino)-2-phenyl-N-(4-propan-2-ylphenyl)acetamide | 853139-07-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 2-(methylamino)-2-phenyl-N-(4-propan-2-ylphenyl)acetamide
• CAS: 853139-07-8
• 化学式: C₁₈H₂₂N₂O
• 分子量: 282.385
• InChiKey: HWRBGLOICMEQJI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  454.5±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.088±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  41.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(methylamino)-2-phenyl-N-(4-propan-2-ylphenyl)acetamide 、 3-吲哚乙酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 以92%的产率得到N-甲基-N-[2-[[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]-1H-吲哚-3-乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  Phenylglycine and Sulfonamide Correctors of Defective ΔF508 and G551D Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Chloride-Channel Gating

  摘要：

  囊性纤维化跨膜传导调节器（CFTR）氯离子通道突变会导致囊性纤维化。ΔF508突变会产生通道门控和细胞处理缺陷，而G551D突变则主要产生门控缺陷。为了确定门控的校正因子，在上皮细胞中通过碘化物摄取测定筛选了 50,000 种不同的小分子，这些细胞共同表达了 ΔF508-CFTR 和一种荧光卤化物指示剂（黄色荧光蛋白-H148Q/I152L）。通过对超过 1000 种结构类似物进行二次分析和测试，发现了两类新型ΔF508-CFTR 门控缺陷校正器（"增效剂"），它们具有纳摩尔效力，在人类ΔF508 和 G551D 细胞中具有活性。苯甘氨酸类最有效的化合物 2-[(2-1H-吲哚-3-基乙酰基)-甲基氨基]-N-(4-异丙基苯基)-2-苯乙酰胺在福斯可林存在下可逆地激活了ΔF508-CFTR，K a ∼ 70 nM，还激活了 CFTR 门控突变体 G551D 和 G1349D，K a 值分别为 ∼ 1100 和 40 nM。最有效的磺酰胺是 6-（乙基苯基氨基磺酰基）-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸环庚酰胺，其激活 ΔF508-CFTR 的 K a ∼ 20 nM。在细胞附着贴片钳实验中，苯甘氨酸-01（PG-01）和磺胺-01（SF-01）通过减少爆发间关闭时间使通道开放概率增加了 5 倍以上。这些化合物的一个有趣特性是能与 cAMP 激动剂协同作用。微粒体代谢研究和大鼠药代动力学分析表明，PG-01 的代谢速度明显快于 SF-03。苯甘氨酸和磺酰胺化合物可能适用于由门控突变体引起的囊性纤维化的单药治疗，也可能适用于具有显著ΔF508-CFTR血浆膜表达的ΔF508受试者亚群。

  DOI：

  10.1124/mol.105.010959
• 作为产物：
  描述：

  4-异丙基苯胺 在 4-二甲氨基吡啶 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.25h， 生成 2-(methylamino)-2-phenyl-N-(4-propan-2-ylphenyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  Phenylglycine and Sulfonamide Correctors of Defective ΔF508 and G551D Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Chloride-Channel Gating

  摘要：

  囊性纤维化跨膜传导调节器（CFTR）氯离子通道突变会导致囊性纤维化。ΔF508突变会产生通道门控和细胞处理缺陷，而G551D突变则主要产生门控缺陷。为了确定门控的校正因子，在上皮细胞中通过碘化物摄取测定筛选了 50,000 种不同的小分子，这些细胞共同表达了 ΔF508-CFTR 和一种荧光卤化物指示剂（黄色荧光蛋白-H148Q/I152L）。通过对超过 1000 种结构类似物进行二次分析和测试，发现了两类新型ΔF508-CFTR 门控缺陷校正器（"增效剂"），它们具有纳摩尔效力，在人类ΔF508 和 G551D 细胞中具有活性。苯甘氨酸类最有效的化合物 2-[(2-1H-吲哚-3-基乙酰基)-甲基氨基]-N-(4-异丙基苯基)-2-苯乙酰胺在福斯可林存在下可逆地激活了ΔF508-CFTR，K a ∼ 70 nM，还激活了 CFTR 门控突变体 G551D 和 G1349D，K a 值分别为 ∼ 1100 和 40 nM。最有效的磺酰胺是 6-（乙基苯基氨基磺酰基）-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸环庚酰胺，其激活 ΔF508-CFTR 的 K a ∼ 20 nM。在细胞附着贴片钳实验中，苯甘氨酸-01（PG-01）和磺胺-01（SF-01）通过减少爆发间关闭时间使通道开放概率增加了 5 倍以上。这些化合物的一个有趣特性是能与 cAMP 激动剂协同作用。微粒体代谢研究和大鼠药代动力学分析表明，PG-01 的代谢速度明显快于 SF-03。苯甘氨酸和磺酰胺化合物可能适用于由门控突变体引起的囊性纤维化的单药治疗，也可能适用于具有显著ΔF508-CFTR血浆膜表达的ΔF508受试者亚群。

  DOI：

  10.1124/mol.105.010959

文献信息

• [EN] COMPOUNDS HAVING ACTIVITY IN INCREASING ION TRANSPORT BY MUTANT-CFTR AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS AYANT UNE ACTIVITÉ AUGMENTANT LE TRANSPORT IONIQUE GRÂCE À LA CFTR MUTANTE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2009051910A1

  公开（公告）日：2009-04-23

  The invention provides compositions, pharmaceutical preparations and methods for increasing activity of a mutant cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein (mutant-CFTR). The compositions pharmaceutical preparations and methods are useful for the study and treatment of disorders associated with mutant-CFTR, such as cystic fibrosis. The compositions and pharmaceutical preparations of the invention may comprise one or more phenylglycine-containing compounds of the invention, or an analog or derivative thereof.

  这项发明提供了用于增加突变型囊性纤维化跨膜传导调节器蛋白（突变-CFTR）活性的组合物、药物制剂和方法。该发明的组合物、药物制剂和方法对于研究和治疗与突变-CFTR相关的疾病，如囊性纤维化，非常有用。该发明的组合物和药物制剂可能包括该发明的一个或多个含有苯基甘氨酸的化合物，或其类似物或衍生物。
• [EN] COMPOUNDS HAVING ACTIVITY IN INCREASING ION TRANSPORT BY MUTANT-CFTR AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSES INTERVENANT DANS L'ACCELERATION DU TRANSPORT IONIQUE PAR LE CFTR MUTANT, ET UTILISATIONS DESDITS COMPOSES
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2005120497A3

  公开（公告）日：2006-12-14