最近,已经报道了各种非肽促
肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)受体
拮抗剂。非肽CRF
拮抗剂的结构亲和关系(
SAR)表明,此类
拮抗剂可以由三个单元构成:疏
水单元(上区域),质子接受单元(中区域)和芳族单元(下区域)区)。我们的兴趣集中在向上区域上,以衍生出作为非肽CRF1受体
拮抗剂的新型亚
甲基亚
哌啶衍
生物8-10和4-芳基-1,2,3,6-四
氢吡啶衍生物11-13。化合物8a和11a对CRF1受体具有中等亲和力,但化合物9、10、12和13不显示CRF1受体亲和力。衍
生物11的修饰得到化合物11i(C
RA1001)和11x(C
RA1000),在某些实验动物模型中,其对CRF1受体具有高亲和力和选择性,并具有有效的
抗焦虑药样和抗抑郁药样特性。这些发现表明,疏
水单元(Up-Area)可能对设计CRF1
拮抗剂有用。我们在这里报告衍
生物8和11以及等位
基因9、10、12和13的设计,合成和
SAR。