1-(2-hydroxyethyl)-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)urea | 1198178-21-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 1-(2-hydroxyethyl)-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)urea
• 英文别名: 1-(2-hydroxyethyl)-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]urea
• CAS: 1198178-21-0
• 化学式: C₁₅H₂₃BN₂O₄
• 分子量: 306.17
• InChiKey: XHHSGLRYKNPDMA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  443.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.16±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  79.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(2-hydroxyethyl)-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)urea 在 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 生成 2-(3-(4-(4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)ureido)ethyl 4-methylbenzenesulfonate
  参考文献：
  名称：

  [18F]ATPFU 的放射合成：mTOR 的潜在 PET 配体

  摘要：

  哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 在细胞增殖的许多方面起着关键作用，最近的证据表明，改变的 mTOR 信号通路在衰老、肿瘤进展、神经精神疾病和重度抑郁症的发病机制中起着核心作用。mTOR 特异性 PET 示踪剂的可用性将有助于监测对临床开发中的 mTOR 抑制剂治疗的早期反应。为此，我们开发了 [(18)F]1-(4-(4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1-(2,2,2) -三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(2-氟乙基)脲[(18)F]ATPFU([(18)F]1)作为mTOR PET配体。参考文献 1 和放射性标记前体的合成，4-(4-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]-octan-3yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazolo[3 ,4-d]嘧啶-6基）苯胺（10），分别通过

  DOI：

  10.1002/jlcr.3239
• 作为产物：
  描述：

  4-异氰酰苯基硼酸频哪醇酯 、 C.I.酸性橙108 以 乙二醇二甲醚 为溶剂， 生成 1-(2-hydroxyethyl)-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)urea
  参考文献：
  名称：

  作为雷帕霉素（mTOR）哺乳动物靶标的高效和选择性ATP竞争性抑制剂的4-Morpholino-6-芳基-1 H-吡唑并[3,4- d ]嘧啶的发现：6-芳基取代基的优化

  摘要：

  设计和合成了一系列4-吗啉代-6-芳基-1 H-吡唑并[3,4- d ]嘧啶，它们是雷帕霉素（mTOR）哺乳动物靶标的有效和选择性抑制剂。优化6-芳基取代基导致发现带有6-脲基苯基的抑制剂，这是第一个报道的具有亚纳摩尔抑制浓度的mTOR活性位点抑制剂。本文提供的数据表明，6-芳基脲基苯基取代基可产生有效的mTOR和磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3K-α）混合抑制剂，而6-烷基脲基苯基附肢则具有高度选择性的mTOR抑制剂。6-烷基脲基苯基与1-氨基甲酰基哌啶取代的组合产生具有亚纳摩尔级IC 50的化合物对mTOR的抗性和对PI3K-α的选择性大于1000倍。另外，基于结构的药物设计导致制备了几种6-芳基脲基苯基-1H-吡唑并[3，4- d ]嘧啶，其在芳基脲基部分的4-位被水溶性基团取代。这些化合物将有效的mTOR抑制（IC 50 <1 nM）与细胞增殖试验（IC 50 <1 nM）中前所未有的活性结合在一起。

  DOI：

  10.1021/jm9013828

文献信息

• MORPHOLINO SUBSTITUTED UREA DERIVATIVES AS MTOR INHIBITORS
  申请人：Lynch Rosemary

  公开号：US20130196982A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein X 1 , X 2 , R 1 to R 4 , m, n have the meaning as cited in the description and the claims. Said compounds are useful as inhibitors of mTOR for the treatment or prophylaxis of mTOR related diseases and disorders. The invention also relates to pharmaceutical compositions including said compounds, the preparation of such compounds as well as the use as medicaments.

  本发明涉及式（I）的化合物，其中X1、X2、R1至R4、m、n的含义如所述和权利要求书中所述。所述化合物可用于治疗或预防与mTOR相关的疾病和障碍，作为mTOR的抑制剂。本发明还涉及包括所述化合物的制药组合物，以及作为药物的使用和制备这样的化合物。
• Morpholino substituted urea derivatives as mTOR inhibitors
  申请人：Taylor Jessica

  公开号：US09249129B2

  公开（公告）日：2016-02-02

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein X1, X2, R1 to R4, m, and n have the meaning as cited in the description and the claims. The compounds are useful as inhibitors of mTOR for the treatment or prophylaxis of mTOR related diseases and disorders. The invention also relates to pharmaceutical compositions including the compounds, the preparation of such compounds as well as the use as medicaments.

  本发明涉及公式（I）的化合物，其中X1，X2，R1至R4，m和n的含义如所述描述和权利要求所示。该化合物可用于抑制mTOR以治疗或预防与mTOR相关的疾病和障碍。本发明还涉及包括该化合物的药物组合物、该化合物的制备以及用作药物的用途。
• Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitors of Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Kinase Based on a Quaternary Substituted Dihydrofuropyrimidine
  作者：Frederick Cohen、Philippe Bergeron、Elizabeth Blackwood、Krista K. Bowman、Huifen Chen、Antonio G. DiPasquale、Jennifer A. Epler、Michael F. T. Koehler、Kevin Lau、Cristina Lewis、Lichuan Liu、Cuong Q. Ly、Shiva Malek、Jim Nonomiya、Daniel F. Ortwine、Zhonghua Pei、Kirk D. Robarge、Steve Sideris、Lan Trinh、Tom Truong、Jiansheng Wu、Xianrui Zhao、Joseph P. Lyssikatos

  DOI：10.1021/jm200215y

  日期：2011.5.12

  A series of inhibitors of mTOR kinase based on a quaternary-substituted dihydrofuropyrimidine was designed and synthesized. The most potent compounds in this series inhibited mTOR kinase with K-i < 1.0 nM and were highly (>100x) selective for mTOR over the closely related PI3 kinases. Compounds in this series showed inhibition of the pathway and antiproliferative activity in cell-based assays. Furthermore, these compounds had excellent mouse PK, and showed a robust PK-PD relationship in a mouse model of cancer.
• Radiosynthesis of [¹⁸F]ATPFU: a potential PET ligand for mTOR
  作者：Vattoly J. Majo、Norman R. Simpson、Jaya Prabhakaran、J. John Mann、J. S. Dileep Kumar

  DOI：10.1002/jlcr.3239

  日期：2014.11

  achieved from beta-chloroaldehyde 3 in 4 and 5 steps, respectively, with an overall yield of 25-28%. [(18)F]Fluoroethylamine was prepared by heating N-[2-(toluene-4-sulfonyloxy)ethyl]phthalimide with [(18)F]fluoride ion in acetonitrile. [(18)F]1 was obtained by slow distillation under argon of [(18) F]FCH2CH2NH2 into amine 10 that was pre-treated with triphosgene at 0-5 °C. The total time required for

  哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 在细胞增殖的许多方面起着关键作用，最近的证据表明，改变的 mTOR 信号通路在衰老、肿瘤进展、神经精神疾病和重度抑郁症的发病机制中起着核心作用。mTOR 特异性 PET 示踪剂的可用性将有助于监测对临床开发中的 mTOR 抑制剂治疗的早期反应。为此，我们开发了 [(18)F]1-(4-(4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1-(2,2,2) -三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(2-氟乙基)脲[(18)F]ATPFU([(18)F]1)作为mTOR PET配体。参考文献 1 和放射性标记前体的合成，4-(4-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]-octan-3yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazolo[3 ,4-d]嘧啶-6基）苯胺（10），分别通过
• Discovery of 4-Morpholino-6-aryl-1<i>H</i>-pyrazolo[3,4-<i>d</i>]pyrimidines as Highly Potent and Selective ATP-Competitive Inhibitors of the Mammalian Target of Rapamycin (mTOR): Optimization of the 6-Aryl Substituent
  作者：Jeroen C. Verheijen、David J. Richard、Kevin Curran、Joshua Kaplan、Mark Lefever、Pawel Nowak、David J. Malwitz、Natasja Brooijmans、Lourdes Toral-Barza、Wei-Guo Zhang、Judy Lucas、Irwin Hollander、Semiramis Ayral-Kaloustian、Tarek S. Mansour、Ker Yu、Arie Zask

  DOI：10.1021/jm9013828

  日期：2009.12.24

  6-alkylureidophenyl groups with 1-carbamoylpiperidine substitution resulted in compounds with subnanomolar IC50 against mTOR and greater than 1000-fold selectivity over PI3K-α. In addition, structure based drug design resulted in the preparation of several 6-arylureidophenyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines, substituted in the 4-position of the arylureido moiety with water solubilizing groups. These compounds

  设计和合成了一系列4-吗啉代-6-芳基-1 H-吡唑并[3,4- d ]嘧啶，它们是雷帕霉素（mTOR）哺乳动物靶标的有效和选择性抑制剂。优化6-芳基取代基导致发现带有6-脲基苯基的抑制剂，这是第一个报道的具有亚纳摩尔抑制浓度的mTOR活性位点抑制剂。本文提供的数据表明，6-芳基脲基苯基取代基可产生有效的mTOR和磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3K-α）混合抑制剂，而6-烷基脲基苯基附肢则具有高度选择性的mTOR抑制剂。6-烷基脲基苯基与1-氨基甲酰基哌啶取代的组合产生具有亚纳摩尔级IC 50的化合物对mTOR的抗性和对PI3K-α的选择性大于1000倍。另外，基于结构的药物设计导致制备了几种6-芳基脲基苯基-1H-吡唑并[3，4- d ]嘧啶，其在芳基脲基部分的4-位被水溶性基团取代。这些化合物将有效的mTOR抑制（IC 50 <1 nM）与细胞增殖试验（IC 50 <1 nM）中前所未有的活性结合在一起。