(R)-N-((S)-2-(2-fluorophenyl)-4-oxobutan-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide | 1432511-82-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (R)-N-((S)-2-(2-fluorophenyl)-4-oxobutan-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
• 英文别名: (R)-N-[(2S)-2-(2-fluorophenyl)-4-oxobutan-2-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
• CAS: 1432511-82-4
• 化学式: C₁₄H₂₀FNO₂S
• 分子量: 285.383
• InChiKey: JCULHOLNNRKLAK-IFXJQAMLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  65.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-N-((S)-2-(2-fluorophenyl)-4-oxobutan-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide 在 sodium tetrahydroborate 、 甲酸 、 硫酸 、 三甲基铝 、 magnesium oxide 、 sodium hydride 、 potassium nitrate 、 tin(ll) chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 甲苯 、 mineral oil 为溶剂， 反应 31.17h， 生成 (6S)-6-(5-amino-2-fluorophenyl)-3,6-dimethyl-3-(methylsulfonyl)-3,4,5,6-tetrahydropyridin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  调节具有吸电子基团的四氢吡啶-2-胺 BACE1 抑制剂的理化性质：一项系统研究

  摘要：

  药物化学家面临的一个共同挑战是将强碱性基团的共轭酸的 pK a降低到保持所需效果（通常是效力和/或溶解度）的范围内，但避免不希望的效果，例如高分布体积 (V d)、有限的膜渗透和脱靶结合，尤其是 hERG 通道和单胺受体。我们使用含有脒的 3,4,5,6-四氢吡啶-2-胺支架面临这一挑战，脒是 BACE1 潜在抑制剂的关键结构成分，BACE1 是构成淀粉样蛋白斑块的 Aβ 种类产生中的限速酶在阿尔茨海默病中。在我们努力平衡效力与实现大脑穿透的理想特性的过程中，我们在脒的 β 位置引入了一组不同的基团，它们调节 logD、PSA 和 pK a. 鉴于制备这些高度功能化弹头的合成挑战，我们首先开发了一个设计流程，包括预测的物理化学参数，这使我们能够只选择最有希望的合成候选者。为此，我们评估了一组商业软件包来预测物理化学性质，这可以指导药物化学家努力调节脒和胺碱的 pK a值。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.114028
• 作为产物：
  描述：

  2'-氟苯乙酮 在 titanium(IV) tetraethanolate 、 臭氧 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 8.57h， 生成 (R)-N-((S)-2-(2-fluorophenyl)-4-oxobutan-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  参考文献：
  名称：

  基于三氟甲基二氢噻嗪的β-分泌酶（BACE1）抑制剂，具有强大的中枢β-淀粉样蛋白还原能力和最小的共价结合负担。

  摘要：

  β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1，也称为β-分泌酶）是治疗阿尔茨海默氏病的有希望的靶标。采用pKa降低初始引线的方法来减轻hERG抑制和P-gp外排，从而设计出6-CF3二氢噻嗪8（N-（3-（（4S，6S）-2-amino-4-methyl -6-（三氟甲基）-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪-4-基）-4-氟苯基）-5-氰基吡啶啉）。优化8导致发现15（N-（3-（（4S，6S）-2-氨基-4-甲基-6-（三氟甲基）-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪- 4-yl）-4-氟苯基）-5-（氟甲氧基）吡嗪-2-羧酰胺）具有出色的效能，hERG抑制，P-gp外排和代谢稳定性之间的平衡。甚至在0.16 mg / kg的剂量下，口服8也会引起犬Aβ的强烈降低。反映出降低的hERG抑制活性，高剂量时未观察到QTc延长。在人肝微粒体中使用[14 C] -KCN进行亲核试剂捕获测定，实现了1

  DOI：

  10.1002/cmdc.201900478

文献信息

• Trifluoromethyl Dihydrothiazine‐Based β‐Secretase (BACE1) Inhibitors with Robust Central β‐Amyloid Reduction and Minimal Covalent Binding Burden
  作者：Kosuke Anan、Yasuyoshi Iso、Takuya Oguma、Kenji Nakahara、Shinji Suzuki、Takahiko Yamamoto、Eriko Matsuoka、Hisanori Ito、Gaku Sakaguchi、Shigeru Ando、Kenji Morimoto、Naoki Kanegawa、Yasuto Kido、Tomoyuki Kawachi、Tamio Fukushima、Ard Teisman、Vijay Urmaliya、Deborah Dhuyvetter、Herman Borghys、Nigel Austin、An Van Den Bergh、Peter Verboven、Francois Bischoff、Harrie J. M. Gijsen、Yoshinori Yamano、Ken-ichi Kusakabe

  DOI：10.1002/cmdc.201900478

  日期：2019.11.20

  The β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1, also known as β-secretase) is a promising target for the treatment of Alzheimer's disease. A pKa lowering approach over the initial leads was adopted to mitigate hERG inhibition and P-gp efflux, leading to the design of 6-CF3 dihydrothiazine 8 (N-(3-((4S,6S)-2-amino-4-methyl-6-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-4-yl)-4-fluoro

  β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1，也称为β-分泌酶）是治疗阿尔茨海默氏病的有希望的靶标。采用pKa降低初始引线的方法来减轻hERG抑制和P-gp外排，从而设计出6-CF3二氢噻嗪8（N-（3-（（4S，6S）-2-amino-4-methyl -6-（三氟甲基）-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪-4-基）-4-氟苯基）-5-氰基吡啶啉）。优化8导致发现15（N-（3-（（4S，6S）-2-氨基-4-甲基-6-（三氟甲基）-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪- 4-yl）-4-氟苯基）-5-（氟甲氧基）吡嗪-2-羧酰胺）具有出色的效能，hERG抑制，P-gp外排和代谢稳定性之间的平衡。甚至在0.16 mg / kg的剂量下，口服8也会引起犬Aβ的强烈降低。反映出降低的hERG抑制活性，高剂量时未观察到QTc延长。在人肝微粒体中使用[14 C] -KCN进行亲核试剂捕获测定，实现了1
• [EN] DIHYDROTHIAZINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE DIHYDROTHIAZINE
  申请人：SHIONOGI & CO

  公开号：WO2017061534A1

  公开（公告）日：2017-04-13

  The present invention provides a compound which has an effect of inhibiting amyloid β production, especially an effect of inhibiting BACE1, and which is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases induced by production, secretion and/or deposition of amyloid β proteins. A compound of formula (I) wherein R1 is alkyl or haloalkyl, R2 is H or halogen, R3 is H, alkyl, alkyloxyalkyl or haloalkyl optionally substituted with cycloalkyl, R4 is H or halogen, -X= is -CH= or -N=, ring B is a substituted or unsubstituted aromatic carbocycle, a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle or the like, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明提供了一种具有抑制淀粉样蛋白β产生的作用，特别是抑制BACE1的作用，并且作为治疗或预防由淀粉样蛋白β蛋白的产生、分泌和/或沉积引起的疾病的治疗或预防剂的化合物。其中R1为烷基或卤代烷基，R2为H或卤素，R3为H、烷基、烷氧基烷基或卤代烷基，可选择地与环烷基取代，R4为H或卤素，-X=为-CH=或-N=，环B为取代或未取代的芳香碳环、取代或未取代的芳香杂环等，或其药用可接受盐。
• [EN] FLUOROMETHYL-5,6-DIHYDRO-4H-[1,3]OXAZINES<br/>[FR] FLUOROMÉTHYL-5,6-DIHYDRO-4H-[1,3]OXAZINES
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2013110622A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  The present invention provides a compound of formula (I) having BACE1 inhibitory activity, their manufacture, pharmaceutical compositions containing them and their use as therapeutically active substances. The active compounds of the present invention are useful in the therapeutic and/or prophylactic treatment of e.g. Alzheimer's disease.

  本发明提供了具有BACE1抑制活性的化合物(I)的公式，它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物在治疗和/或预防治疗例如阿尔茨海默病等疾病方面是有用的。
• FLUOROMETHYL-5,6-DIHYDRO-4H-[1,3]OXAZINES
  申请人：F. Hoffmann-La Roche AG

  公开号：US20150031690A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  The present invention provides a compound of formula (I) having BACE1 inhibitory activity, their manufacture, pharmaceutical compositions containing them and their use as therapeutically active substances. The active compounds of the present invention are useful in the therapeutic and/or prophylactic treatment of e.g. Alzheimer's disease.

  本发明提供了一种具有BACE1抑制活性的化合物（I）的制备方法，包括含有它们的制药组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物在治疗和/或预防例如阿尔茨海默病等疾病方面具有用途。
• β-Secretase (BACE1) Inhibitors with High in Vivo Efficacy Suitable for Clinical Evaluation in Alzheimer’s Disease
  作者：Hans Hilpert、Wolfgang Guba、Thomas J. Woltering、Wolfgang Wostl、Emmanuel Pinard、Harald Mauser、Alexander V. Mayweg、Mark Rogers-Evans、Roland Humm、Daniela Krummenacher、Thorsten Muser、Christian Schnider、Helmut Jacobsen、Laurence Ozmen、Alessandra Bergadano、David W. Banner、Remo Hochstrasser、Andreas Kuglstatter、Pascale David-Pierson、Holger Fischer、Alessandra Polara、Robert Narquizian

  DOI：10.1021/jm400225m

  日期：2013.5.23

  An extensive fluorine scan of 1,3-oxazines revealed the power of fluorine(s) to lower the pK(a) and thereby dramatically change the pharmacological profile of this class of BACE1 inhibitors. The CF3 substituted oxazine 89, a potent and highly brain penetrant BACE1 inhibitor, was able to reduce significantly CSF A beta 40 and 42 in rats at oral doses as low as 1 mg/kg. The effect was long lasting, showing a significant reduction of A beta 40 and 42 even after 24 h. In contrast to 89, compound 1b lacking the CF3 group was virtually inactive in vivo.