(1s,4s)-4-(2-methyl-6-(phenylsulfonyl)imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-1(6H)-yl)cyclohexan-1-ol | 1384114-32-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (1s,4s)-4-(2-methyl-6-(phenylsulfonyl)imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-1(6H)-yl)cyclohexan-1-ol
• CAS: 1384114-32-2
• 化学式: C₁₉H₂₂N₄O₃S
• 分子量: 386.475
• InChiKey: CUZSLXWWYCSXAP-OKILXGFUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.57
• 重原子数：
  27.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  110.24
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  7.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1s,4s)-4-(2-methyl-6-(phenylsulfonyl)imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-1(6H)-yl)cyclohexan-1-ol 在 水 、 triethyloxonium tetrafluoroborate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 cis-4-(2-((R)-1-hydroxyethyl)imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]-pyridin-1(6H)-yl)cyclohexanol
  参考文献：
  名称：

  C -2羟乙基咪唑并吡咯并吡啶类化合物为强JAK1抑制剂的鉴定，具有良好的理化性质和对JAK2的高选择性

  摘要：

  在本文中，我们报道了基于结构的C -2羟乙基部分的发现，该发现为JAK1抑制剂对JAK1的咪唑并吡咯并吡啶系列提供了始终如一的高选择性。与JAK1和JAK2配合的C -2羟乙基类似物的X射线结构揭示了两种同工型之间的配体/蛋白质相互作用不同，并为观察到的选择性提供了解释。来自相关分子的历史数据分析被用于开发一组理化化合物设计参数，以赋予所需的特性，例如可接受的膜通透性，有效的全血活性和高度的代谢稳定性。这项工作最终鉴定出高度JAK1选择性化合物（31）在大鼠CIA模型中表现出广泛的临床前物种有益的口服生物利用度和强大的功效。

  DOI：

  10.1021/jm4004895
• 作为产物：
  描述：

  (1s,4s)-4-((5-nitro-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)cyclohexan-1-ol 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 (1s,4s)-4-(2-methyl-6-(phenylsulfonyl)imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-1(6H)-yl)cyclohexan-1-ol
  参考文献：
  名称：

  C -2羟乙基咪唑并吡咯并吡啶类化合物为强JAK1抑制剂的鉴定，具有良好的理化性质和对JAK2的高选择性

  摘要：

  在本文中，我们报道了基于结构的C -2羟乙基部分的发现，该发现为JAK1抑制剂对JAK1的咪唑并吡咯并吡啶系列提供了始终如一的高选择性。与JAK1和JAK2配合的C -2羟乙基类似物的X射线结构揭示了两种同工型之间的配体/蛋白质相互作用不同，并为观察到的选择性提供了解释。来自相关分子的历史数据分析被用于开发一组理化化合物设计参数，以赋予所需的特性，例如可接受的膜通透性，有效的全血活性和高度的代谢稳定性。这项工作最终鉴定出高度JAK1选择性化合物（31）在大鼠CIA模型中表现出广泛的临床前物种有益的口服生物利用度和强大的功效。

  DOI：

  10.1021/jm4004895

文献信息

• Discovery and Optimization of <i>C</i>-2 Methyl Imidazopyrrolopyridines as Potent and Orally Bioavailable JAK1 Inhibitors with Selectivity over JAK2
  作者：Mark Zak、Rohan Mendonca、Mercedesz Balazs、Kathy Barrett、Philippe Bergeron、Wade S. Blair、Christine Chang、Gauri Deshmukh、Jason DeVoss、Peter S. Dragovich、Charles Eigenbrot、Nico Ghilardi、Paul Gibbons、Stefan Gradl、Chris Hamman、Emily J. Hanan、Eric Harstad、Peter R. Hewitt、Christopher A. Hurley、Tian Jin、Adam Johnson、Tony Johnson、Jane R. Kenny、Michael F. T. Koehler、Pawan Bir Kohli、Janusz J. Kulagowski、Sharada Labadie、Jiangpeng Liao、Marya Liimatta、Zhonghua Lin、Patrick J. Lupardus、Robert J. Maxey、Jeremy M. Murray、Rebecca Pulk、Madeleine Rodriguez、Scott Savage、Steven Shia、Micah Steffek、Savita Ubhayakar、Mark Ultsch、Anne van Abbema、Stuart I. Ward、Ling Xiao、Yisong Xiao

  DOI：10.1021/jm300628c

  日期：2012.7.12

  Herein we report the discovery of the C-2 methyl substituted imidazopyrrolopyridine series and its optimization to provide potent and orally bioavailable JAK1 inhibitors with selectivity over JAK2. The C-2 methyl substituted inhibitor 4 exhibited not only improved JAK1 potency relative to unsubstituted compound 3 but also notable JAK1 vs JAK2 selectivity (20-fold and >33-fold in biochemical and cell-based assays, respectively). Features of the X-ray structures of 4 in complex with both JAK1 and JAK2 are delineated. Efforts to improve the in vitro and in vivo ADME properties of 4 while maintaining JAK1 selectivity are described, culminating in the discovery of a highly optimized and balanced inhibitor (20). Details of the biological characterization of 20 are disclosed including JAK1 vs JAK2 selectivity levels, preclinical in vivo PK profiles, performance in an in vivo JAK1-mediated PK/PD model, and attributes of an X-ray structure in complex with JAK1.