1-环己基-4-[3-(1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-1-萘)丙基]-吡嗪 | 172906-90-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 四氢化萘
• 中文名称: 1-环己基-4-[3-(1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-1-萘)丙基]-吡嗪
• 英文名称: 1-cyclohexyl-4-[3-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-n-propyl]piperazine
• 英文别名: PB28；1-cyclohexyl-4-[3-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)propyl]piperazine
• CAS: 172906-90-0
• 化学式: C₂₄H₃₈N₂O
• 分子量: 370.579
• InChiKey: PHRCDWVPTULQMT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  501.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.032±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O：60°C 时约 10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  15.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 危险性防范说明：
  P261,P305 + P351 + P338

制备方法与用途

生物活性

PB28 是一种环己基哌嗪衍生物，是一种高亲和力和选择性 σ2 (σ2) 受体激动剂，其 Ki 值为 0.68 nM。同时，PB28 也是一种 σ1 受体拮抗剂，Ki 值为 0.38 nM；对其他受体的亲和力较小。在豚鼠膀胱和回肠中，PB28 抑制电诱发抽搐，EC50 分别为 2.62 μM 和 3.96 μM。此外，PB28 可以调节 SARS-CoV-2-人之间的蛋白质与蛋白质的相互作用，并诱导非 caspase 依赖性的细胞凋亡 (apoptosis)，表现出抗肿瘤活性。

靶点

• Ki: σ2 受体 0.68 nM；σ1 受体 0.38 nM

体外研究

在 MCF7 和 MCF7 ADR 细胞中，PB28 (15-25 nM; 24-48 小时) 处理表现出时间及浓度无关的 G0-G1 期细胞积累。在 MCF7 和 MCF7 ADR 细胞中，σ2 受体亲和力(Ki)分别为 0.28 nM 和 0.17 nM，高于 σ1 受体(Ki 分别为 13.0 nM 和 10.0 nM)。PB28 在 2 天处理后抑制 MCF7 细胞和 MCF7 ADR 细胞的生长，IC50 值分别为 25 nM 和 15 nM。此外，PB28 通过非 caspase 依赖性途径诱导凋亡，并在浓度和时间依赖性下降低 P-gp 表达（分别减少约 60% 和 90%）。同时，在 C6 脑胶质瘤细胞和 SK-N-SH 神经母细胞瘤细胞系中，PB28 显示出抗增殖和细胞毒性作用。

细胞周期分析

• 细胞系：MCF7 和 MCF7 ADR
• 浓度：25 nM 和 15 nM
• 孵育时间：24 小时，48 小时
• 结果：MCF7 和 MCF7 ADR 细胞均在 G0-G1 期积累，并且这种积累与时间和浓度无关。

体内研究

PB28 (10.7 mg/mL; 腹腔注射；每日给药；持续两周；C57BL/6 女性小鼠) 处理可抑制 Panc02 癌细胞负担小鼠的肿瘤生长，并为小鼠提供生存优势。

动物模型

• 动物模型：10 周龄 C57BL/6 女性小鼠，腹腔注射 Panc02 细胞
• 用药剂量：10.7 mg/mL
• 给药方式：腹腔注射；每日给药；持续两周
• 结果：抑制 Panc02 癌细胞负担小鼠的肿瘤生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-环己基-4-[3-(1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-1-萘)丙基]-吡嗪 在 盐酸 、 nitronium tetrafluoborate 、 tin(ll) chloride 作用下， 以 乙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 8-[3-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)propyl]-4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ylamine
  参考文献：
  名称：

  Is the σ₂ Receptor a Histone Binding Protein?

  摘要：

  Starting from the high affinity sigma(2) receptor ligand 2, (PB28), we synthesized amino derivative 4 and coupled it to an NHS-ester activated sepharose stationary phase column to elute a crude protein prepared by lysed human SK-N-SH neuroblastoma cells. We characterized the SDS-PAGE gel electrophoresis stained bands by MALDI-MS and LC-MS-MS analysis. The MASCOT MS-MS ion search program led to the identification of the protein components. The six eluted proteins had a molecular weight ranging from 13 kDa to 26 kDa and were human histone proteins. A human 40S ribosomal protein S3 (SwissProt accession number: P23396) was also identified as a comigrated band. The human histone proteins that were characterized were H3.3A histone (NCBI accession number: 51859376), H2B histone (NCBI accession number: 1568557), H2A.5 histone (NCBI accession number: 70686), H1 (NCBI accession number: 22770677), and H2.1 histone (SwissProt accession number: P16403). These results disclosed a dual hypothesis about the sigma(2) receptor, that is, that it is formed by histones or that the sigma(2) ligands also bind histone proteins.

  DOI：

  10.1021/jm0600592
• 作为产物：
  描述：

  4-(3-溴-n-丙基)-1,2-二氢-8-甲氧基萘 在 palladium on activated charcoal 氢气 、 sodium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 25.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 生成 1-环己基-4-[3-(1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-1-萘)丙基]-吡嗪
  参考文献：
  名称：

  New σ and 5-HT_1A Receptor Ligands:  ω-(Tetralin-1-yl)-n-alkylamine Derivatives

  摘要：

  Two series of compounds that are structurally related to benzomorphans, derived by structural modification of arylpiperazines with high 5-HT1A affinity and moderate a affinity, were prepared in order to increase a affinity and selectivity. All new compounds are N-substituted-omega-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)- or -omega-(1,2-dihydronaphthalen-4-yl)-n-alkylamines with, in some cases, a methoxy group on the tetralin moiety. They were tested in radioligand binding assays on sigma ([H-3]DTG and [H-3]-(+)-pentazocine), D-2 dopaminergic, 5-HT1A and 5-HT2 serotonergic, and PCP (phencyclidine) receptors. A first set of compounds bearing a 4-(1-substituted)piperazine moiety as terminal fragment on the alkyl chain showed moderate to high sigma affinity (K-i = 5.3-139 nM), the most active and selective being 1-cyclohexyl-4-[3-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-n-proyl]piperazine (14), with probable pronounced alpha(2) affinity (K-i = 5.3 nM on [H-3]DTG and K-i = 71 nM on [H-3]-(+)-pentazocine). Moreover, compound 13, a 1-benzylpiperazine analogue of 14, preserved a dual high 5-HT1A and sigma affinity (K-i = 3.6 nM on [H-3]-5-HT and K-i = 7.0 nM on [H-3]DTG). The second set of compounds includes some N-phenylalkyl derivatives of 3-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-n-propylamine that can be considered. to be open-chain derivatives of 4-substituted-1-arylpiperazines. Among these compounds that had a lower activity toward sigma binding sites, a high 5-HT1A affinity was found for the N-(3-phenylpropyl) derivative 21 (K-i = 4.4 nM) which demonstrated very good selectivity.

  DOI：

  10.1021/jm950409c

文献信息

• N−N Bond Formation Using an Iodonitrene as an Umpolung of Ammonia: Straightforward and Chemoselective Synthesis of Hydrazinium Salts
  作者：Arianna Tota、Marco Colella、Claudia Carlucci、Andrea Aramini、Guy Clarkson、Leonardo Degennaro、James A. Bull、Renzo Luisi

  DOI：10.1002/adsc.202001047

  日期：2021.1.5

  The formation of hydrazinium salts by N−N bond formation has typically involved the use of hazardous and difficult to handle reagents. Here, mild and operationally simple conditions for the synthesis of hydrazinium salts are reported. Electrophilic nitrogen transfer to the nitrogen atom of tertiary amines is achieved using iodosylbenzene as oxidant and ammonium carbamate as the N‐source. The resulting

  通过N–N键形成肼盐通常涉及使用危险且难以处理的试剂。在此，报道了合成肼盐的温和且操作简单的条件。亲电子转移到叔胺的氮原子上是通过碘烷基苯作为氧化剂和氨基甲酸铵作为N源实现的。所产生的过程是高度化学选择性的，并且对其他官能团具有耐受性。据报道范围很广，包括具有生物活性分子的例子。X射线分析提供了有关肼盐结构的见解。
• 4-(Tetralin-1-yl)- and 4-(Naphthalen-1-yl)alkyl Derivatives of 1-Cyclohexylpiperazine as σ Receptor Ligands with Agonist σ₂ Activity
  作者：Francesco Berardi、Savina Ferorelli、Carmen Abate、Nicola Antonio Colabufo、Marialessandra Contino、Roberto Perrone、Vincenzo Tortorella

  DOI：10.1021/jm031026e

  日期：2004.4.1

  Several 1-cyclohexylpiperazine derivatives related to sigma(2) receptor ligand 1-cyclohexyl-4-[3-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)propyl]piperazine (33, K(i) = 0.34 nM) were synthesized and tested in radioligand binding assays, to attempt a structure-affinity relationship study. Intermediate alkyl chain length and methoxyl group position on the tetralin nucleus were varied. A few naphthalene

  与sigma（2）受体配体1-cyclohexyl-4- [3-（5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）丙基]哌嗪有关的几种1-cyclohexylpiperazine衍生物（33，K（i合成＝ 0.34nM）并在放射性配体结合测定中测试，以尝试结构亲和关系研究。中间烷基链长度和四氢化萘核上的甲氧基位置是变化的。还制备了一些萘类似物。在几乎所有化合物的sigma（2）受体结合物中都发现了高亲和力，其中一些化合物在亚纳摩尔范围内显示出K（i）值，但是发现了低sigma（2）/ sigma（1）选择性。具有三个（32和43）或五个亚甲基（39和46）的中间烷基链的化合物显示出最高的sigma（2）亲和力。发现具有四亚甲基链的化合物具有相当高的sigma（1）受体亲和力。36（K（i）= 0.036 nM）和45（K（i）= 0.22 nM）显示出良好的sigma（1）/ sigma（2）
• 1-Substituted-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-5- or 7-methoxynaphthalen-1-yl)propyl]piperazines: influence of the N -1 piperazine substituent on 5-HT 1A receptor affinity and selectivity versus D 2 and α 1 receptors. Part 6
  作者：Roberto Perrone、Francesco Berardi、Nicola A Colabufo、Marcello Leopoldo、Vincenzo Tortorella

  DOI：10.1016/s0968-0896(00)00028-6

  日期：2000.5

  piperazine in terms of 5-HT1A binding affinity. In fact, 1-cyclohexyl, 1-(3-benzisoxazolyl), 1-(benzothiazole-2-carbonyl), 1-(2-benzothiazolyl), 1-(2-quinolyl) substituted piperazines 21-30 displayed moderate or low 5-HT1A receptor affinity; on the contrary, 1-(3-benzisothiazolyl) and 1-(1-naphthalenyl) substituted piperazines 19, 20 and 32 displayed high 5-HT1A receptor affinity, the Ki values being in

  在本论文中，我们报告了1取代的4- [3-（5-或7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘）在5-HT1A，D2和alpha1受体上的合成和结合情况-1-基）丙基]哌嗪衍生物19-32和一些相关的杂烷基衍生物33-35。将获得的结果与先前报道的1-苯基，1-（2-甲氧基苯基），1-（2-吡啶基）类似物2-9的结果进行比较。结果指出，就5-HT1A结合亲和力而言，连接在哌嗪N-1位的基团的关键作用。实际上，1-环己基，1-（3-苯并恶唑基），1-（苯并噻唑-2-羰基），1-（2-苯并噻唑基），1-（2-喹啉基）取代的哌嗪21-30显示中等或低5 -HT1A受体亲和力；相反，1-（3-苯并噻唑基）和1-（1-萘基）取代的哌嗪19，20和32显示出高的5-HT1A受体亲和力，Ki值在亚纳摩尔范围内。此外，与参考化合物2-9相比，化合物19、20和32表现出比alpha1受体更好的选择性。
• [EN] TRITIUM RADIOLABELING OF [3H]-1-CYCLOHEXYL-4-[3-(5-METHOXY-1,2, 3,4,-TETRAHYDRONAPHTHALEN-1-YL)-N-PROPYL]PIPERAZINE ([3H]-PB28), AS A POTENT SIGMA-2 RECEPTOR LIGAND<br/>[FR] RADIOMARQUAGE AU TRITIUM DE [3H]-1-CYCLOHEXYL-4-[3-(5- MÉTHOXY-1,2,3,4-TÉTRAHYDRONAPHTALÈN-1-YL)-N-PROPYL]PIPÉRAZINE ([3H]-PB28), EN TANT QUE LIGAND EFFICACE DES RÉCEPTEURS SIGMA-2
  申请人：UNIV BARI

  公开号：WO2009104058A1

  公开（公告）日：2009-08-27

  The invention relates to a novel process for the radiolabeling with [3H] of the l-cyclohexyl-4- [3- (5- methoxy-1, 2,3,4, -tetrahydronaphthalen-1-yl) -n- propyl]piperazine (PB28) ligand of formula 1 and enantiomeric forms thereof, specific for the sigma-2 receptors. The invention further relates to the same radiolabeled ligand and to its use as a highly selective analytical instrument in the evaluation of the expression levels of said receptors in tissues, as selection tool of novel specific ligands, and as diagnostic agent in diagnostic kits.

  该发明涉及一种新型方法，用于对公式1中的l-环己基-4-[3-(5-甲氧基-1,2,3,4,-四氢萘基)-n-丙基]哌嗪（PB28）配体进行[3H]放射标记，以及其对映体形式，特异于sigma-2受体。该发明还涉及同一放射标记的配体及其用途，作为在组织中评估所述受体表达水平的高度选择性分析仪器，作为新型特异性配体的选择工具，并作为诊断试剂盒中的诊断试剂。
• Sigma-2 Receptor, Method of Screening of Specific Ligands and Use of the Same in Diagnostic or Therapeutic Methods
  申请人：Colabufo Nicola Antonio

  公开号：US20090017038A1

  公开（公告）日：2009-01-15

  The present invention relates to the identification, isolation and characterization of the proteins forming the sigma-2 receptor. The invention further relates to the utilization of said proteins for preparing a screening for the sigma-2 receptor, as well as assay of specific candidate ligands to the use of the ligands for setting up diagnostic assays for tumour tissues and for preparing antitumour drugs. Lastly, the isolated proteins are utilized for producing anti-receptor antibodies, which likewise find employ in the diagnosis and therapeutic treatment of neoplasias.

  本发明涉及鉴定、分离和表征形成sigma-2受体的蛋白质。该发明进一步涉及利用这些蛋白质制备sigma-2受体筛选，以及特定候选配体的测定，利用这些配体设置肿瘤组织的诊断测定和制备抗肿瘤药物。最后，分离的蛋白质用于生产抗受体抗体，同样可用于诊断和治疗肿瘤。