methyl 6-methyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)picolinate | 890127-04-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: methyl 6-methyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)picolinate
• 英文别名: 6-methyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)pyridine-2-carboxylic acid methyl ester；methyl 6-methyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)pyridine-2-carboxylate
• CAS: 890127-04-5
• 化学式: C₉H₉N₅O₂
• 分子量: 219.203
• InChiKey: JLMOLSBAVWDCCM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  472.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.369±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  93.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 6-methyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)picolinate 在 偶氮二甲酸二叔丁酯 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 trans-4-((5-(2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)-6-methyl-pyridin-4-yl)-2H-tetrazol-2-yl)methyl)cyclohexanecarboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  的发现ñ - （4-氟-3-甲氧基苄基）-6-（2 - （（（2小号，5 - [R）-5-（羟甲基）-1,4-二氧杂环己烷-2-基）甲基）-2- ħ -四唑-5-基）-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺。高度选择性和口服生物利用基质金属蛋白酶-13抑制剂对骨关节炎的潜在治疗。

  摘要：

  基质金属蛋白酶-13（MMP-13）是锌依赖性蛋白酶，负责II型胶原蛋白的切割，II型胶原蛋白是关节软骨的主要结构蛋白。该软骨基质的降解导致骨关节炎的发展。先前我们已经描述了高效且选择性的含MMP-13抑制剂的羧酸。然而，临床前毒理学种类中的肾毒性阻止了其发展。据推测，由人类有机阴离子转运蛋白3（hOAT3）介导的化合物在肾脏中的积累是这一发现的一个促成因素。在此，我们报告了我们为优化非羧酸铅的MMP-13效力和药代动力学特性所做的努力，从而鉴定了化合物43a 在可比的暴露水平下缺乏先前观察到的临床前毒理学。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01434
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-6-甲基吡啶-4-羰酰氯 在 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁 、 sodium azide 、 palladium diacetate 、 三乙胺盐酸盐 、 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 20.0~110.0 ℃ 、1.31 MPa 条件下， 反应 58.0h， 生成 methyl 6-methyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)picolinate
  参考文献：
  名称：

  的发现ñ - （4-氟-3-甲氧基苄基）-6-（2 - （（（2小号，5 - [R）-5-（羟甲基）-1,4-二氧杂环己烷-2-基）甲基）-2- ħ -四唑-5-基）-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺。高度选择性和口服生物利用基质金属蛋白酶-13抑制剂对骨关节炎的潜在治疗。

  摘要：

  基质金属蛋白酶-13（MMP-13）是锌依赖性蛋白酶，负责II型胶原蛋白的切割，II型胶原蛋白是关节软骨的主要结构蛋白。该软骨基质的降解导致骨关节炎的发展。先前我们已经描述了高效且选择性的含MMP-13抑制剂的羧酸。然而，临床前毒理学种类中的肾毒性阻止了其发展。据推测，由人类有机阴离子转运蛋白3（hOAT3）介导的化合物在肾脏中的积累是这一发现的一个促成因素。在此，我们报告了我们为优化非羧酸铅的MMP-13效力和药代动力学特性所做的努力，从而鉴定了化合物43a 在可比的暴露水平下缺乏先前观察到的临床前毒理学。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01434

文献信息

• Discovery of (pyridin-4-yl)-2H-tetrazole as a novel scaffold to identify highly selective matrix metalloproteinase-13 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
  作者：Mark E. Schnute、Patrick M. O’Brien、Joe Nahra、Mark Morris、W. Howard Roark、Cathleen E. Hanau、Peter G. Ruminski、Jeffrey A. Scholten、Theresa R. Fletcher、Bruce C. Hamper、Jeffery N. Carroll、William C. Patt、Huey S. Shieh、Brandon Collins、Alexander G. Pavlovsky、Katherine E. Palmquist、Karl W. Aston、Jeffrey Hitchcock、Michael D. Rogers、Joseph McDonald、Adam R. Johnson、Grace E. Munie、Arthur J. Wittwer、Chiu-Fai Man、Steven L. Settle、Olga Nemirovskiy、Lillian E. Vickery、Arun Agawal、Richard D. Dyer、Teresa Sunyer

  DOI：10.1016/j.bmcl.2009.11.081

  日期：2010.1

  Potent, highly selective and orally-bioavailable MMP-13 inhibitors have been identified based upon a (pyridin-4-yl)-2H-tetrazole scaffold. Co-crystal structure analysis revealed that the inhibitors bind at the S1′ active site pocket and are not ligands for the catalytic zinc atom. Compound 29b demonstrated reduction of cartilage degradation biomarker (TIINE) levels associated with cartilage protection

  基于（吡啶-4-基）-2 H-四唑支架，已经鉴定出有效，高选择性和口服生物利用度的MMP-13抑制剂。共晶体结构分析表明，抑制剂结合在小号1个′活性位点的口袋，不是催化锌原子的配体。在临床前大鼠骨关节炎模型中，化合物29b证明与软骨保护相关的软骨降解生物标志物（TIINE）水平降低。
• Tetrazolyl-Methylene Amino Acid Derivatives
  申请人：Nahra Joe

  公开号：US20090137637A1

  公开（公告）日：2009-05-28

  This invention relates to a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a pharmaceutical composition; a method of treating a disease mediated by an MMP-13 enzyme in a mammal; and a therapeutic combination containing at least two pharmaceutically active components, wherein R 1 , Q, W 1 , W 2 , R 2a , L 1 , and R 3 , the pharmaceutical composition, the method of treating, and the therapeutic combination are as defined in the specification.

  本发明涉及公式（I）的化合物或其药学上可接受的盐；一种制药组合物；一种治疗哺乳动物中由MMP-13酶介导的疾病的方法；以及至少包含两种药理活性成分的治疗组合物，其中R1、Q、W1、W2、R2a、L1和R3、制药组合物、治疗方法和治疗组合物的定义如说明书所述。
• WO2006/61706
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• TETRAZOLYL-METHYLENE AMINO ACID DERIVATIVES
  申请人：Warner-Lambert Company LLC

  公开号：EP1828162A1

  公开（公告）日：2007-09-05
• PYRIMIDINE AND PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR PHARMACEUTICAL USE AND COMPOSITIONS
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：EP2185537A1

  公开（公告）日：2010-05-19