4-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-3-trifluoromethyl-phenylamine | 853297-68-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-3-trifluoromethyl-phenylamine
• 英文别名: 4-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-3-(trifluoromethyl)aniline
• CAS: 853297-68-4
• 化学式: C₁₄H₁₉F₃N₂O
• 分子量: 288.313
• InChiKey: ADDKHJPCEFGNAF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  370.7±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.187±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  38.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-3-trifluoromethyl-phenylamine 在 三甲基铝 、 铁粉 、 氯化铵 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 4-methyl-3-(1-(2-(methylamino)pyrimidin-4-yl)cyclopropane-1-carboxamido)-N-(4-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  克服阻力的Pan-Raf抑制剂的合理设计，合成和生物学评估†

  摘要：

  具有DFG-in构象的选择性BRaf V600E抑制剂已被证明对黑色素瘤的一部分有效。然而，代表性抑制剂维罗非尼通过CRaf或BRAf WT依赖性方式迅速获得BRAf WT细胞的抗性。同时靶向Raf蛋白的所有亚型提供了增强功效以及降低获得性抗药性的前景。本文中，我们基于具有DFG-out构象的嘧啶支架作为泛Raf抑制剂，描述了一系列化合物I-01–I-22的设计和表征。其中，I-15结合所有Raf启动子，IC 50值为12.6 nM（BRaf V600E），30.1 nM（ARaf），19.7 nM（BRaf WT）和17.5 nM（CRaf），并证明了针对BRaf WT表型黑素瘤和BRaf V600E表型结直肠癌细胞的细胞活性。Western blot检测人黑素瘤SK-Mel-2细胞系中P-Erk的抑制作用表明，I-15在低至400 nM的浓度下抑制SK-Mel-2细胞系的增殖，而没有E

  DOI：

  10.1039/c7ob00518k
• 作为产物：
  描述：

  2-氟-5-硝基三氟甲苯 在 铁粉 、 sodium hydride 、 氯化铵 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.5h， 生成 4-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-3-trifluoromethyl-phenylamine
  参考文献：
  名称：

  发现具有更高溶解度的有效Pan-Raf抑制剂以克服耐药性

  摘要：

  尽管激酶抑制剂在肿瘤学和炎性疾病中有各种应用，但耐药性的出现仍然仍然是实现癌症治疗中长期缓解的主要障碍。为了克服IIB型BRaf V600E选择性抑制剂vemurafenib诱导的耐药性，并进一步改善其抗增殖活性，设计了一种基于吡咯并[2,3- d ]嘧啶支架的新型IIA Pan-Raf抑制剂Ia – Io，并在这项工作中进行了评估。在本文中，我们试图通过增加目标化合物的溶解度来改善它们的细胞效力。其中，Il，其溶解度为0.107 mg / mL，显示出对维拉非尼耐药性癌细胞（包括BRaf WT表型黑色素瘤SK-MEL-2和BRaf V600E表型结直肠癌HT-29细胞系）具有良好的细胞活性。基于良好的溶解度，与索拉非尼相比，II具有良好的代谢稳定性，并在大鼠中具有良好的药代动力学特征。至于生物学机制研究，II在A375和SK-Mel-2细胞中具有与我们先前的P-2相似的P-ERK激酶抑制

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.11.033

文献信息

• Design, synthesis and evaluation of derivatives based on pyrimidine scaffold as potent Pan-Raf inhibitors to overcome resistance
  作者：Lu Wang、Qing Zhang、Gaoyuan Zhu、Zhimin Zhang、Yanle Zhi、Li Zhang、Tianxiao Mao、Xiang Zhou、Yadong Chen、Tao Lu、Weifang Tang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.02.041

  日期：2017.4

  isoforms offers the prospect of enhanced efficacy as well as reduced potential for resistance. Described herein is the discovery and characterization of a series of pyrimidine scaffold with DFG-out conformation as potent Pan-Raf inhibitors. Among them, I-41 with excellent Pan-Raf potency demonstrates inhibitory activity against BRafWT phenotypic melanoma and BRafV600E phenotypic colon cells. The western

  同时靶向所有Raf同工型提供了增强的功效以及降低的抗药性的前景。本文描述了一系列具有强力泛肽抑制剂的具有DFG-out构象的嘧啶支架的发现和表征。其中，具有优异泛泛效能的I-41表现出对BRafWT表型黑素瘤和BRafV600E表型结肠细胞的抑制活性。Western blotting结果显示，人黑素瘤SK-Mel-2细胞系中Erk的抑制作用表明I-41抑制了SK-Mel-2细胞的增殖而没有Erk的反常激活，这支持I-41可能成为良好的候选化合物。克服黑素瘤对当前BRafV600E抑制剂疗法的耐药性。I-41在大鼠中也具有良好的药代动力学特征。合成，SAR，线索选择，
• Diaryl Urea Derivatives in the Treatment of Protein Kinase Dependent Diseases
  申请人：Bold Guido

  公开号：US20080312192A1

  公开（公告）日：2008-12-18

  The invention relates to the use of diaryl urea derivatives for the manufacture of pharmaceutical compositions for the treatment of RET dependent disorders, especially RET dependent tumour diseases. The invention further relates to novel N-[4-(pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-N′-phenyl-urea derivatives and their use in the treatment of the animal or human body, especially in the treatment of a protein kinase dependent disease, to pharmaceutical compositions comprising such novel N-[4-(pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-N′-phenyl-urea derivatives and to the use of such novel N-[4-(pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-N′-phenyl-urea derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for use in the treatment of protein kinase dependent diseases, especially of proliferative diseases, such as tumour diseases.

  本发明涉及利用二芳基脲衍生物制造药物组合物，用于治疗RET依赖性疾病，特别是RET依赖性肿瘤疾病。本发明还涉及新的N-[4-(嘧啶-4-氧基)-苯基]-N'-苯基脲衍生物及其在动物或人体内治疗蛋白激酶依赖性疾病，特别是增殖性疾病，如肿瘤疾病方面的用途。此外，本发明还涉及包含这种新的N-[4-(嘧啶-4-氧基)-苯基]-N'-苯基脲衍生物的药物组合物，以及利用这种新的N-[4-(嘧啶-4-氧基)-苯基]-N'-苯基脲衍生物制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，特别是增殖性疾病，如肿瘤疾病的药物组合物的用途。
• [EN] DIARYL UREA DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF PROTEIN KINASE DEPENDENT DISEASES<br/>[FR] DERIVES DE DIARYLUREE UTILISES EN TRAITEMENT DE MALADIES DEPENDANT DE PROTEINES KINASES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2005051366A3

  公开（公告）日：2007-12-21
• DIARYL UREA DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF PROTEIN KINASE DEPENDENT DISEASES
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP1689376A2

  公开（公告）日：2006-08-16