5-chloro-N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(pyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine | 1453198-95-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-chloro-N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(pyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine
• 英文别名: 5-chloro-N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine
• CAS: 1453198-95-2
• 化学式: C₁₈H₁₃ClN₆O₃
• 分子量: 396.793
• InChiKey: YUJIARGWWUKTSG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-chloro-N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(pyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine 在 氯化铵 、 锌 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 以78 %的产率得到N1-[5-chloro-4-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]-6-methoxybenzene-1,3-diamine
  参考文献：
  名称：

  通过 EGFR 介导的共价结合和释放靶向细胞毒性药物

  摘要：

  细胞毒性化疗的一个主要缺点是缺乏对非癌细胞的选择性。将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞是癌症研究的长期目标。我们提出，共价抑制剂可以通过共价结合促进的加成-消除机制来递送细胞毒性剂，与迈克尔受体的β位缀合。对模型系统的研究表明，在相关时间尺度内添加硫醇后，可以释放结合的 5-氟尿嘧啶 (5FU)。合成了一系列共价表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂及其5FU衍生物。事实证明，实现所需的 5FU 释放取决于化合物的电子学和几何形状。质谱和核磁共振研究表明苯胺基喹唑啉丙烯酸酯缀合物与 EGFR 结合并释放 5FU。这项工作表明，丙烯酸酯可用于在与蛋白质共价结合后释放缀合分子，并可用于开发靶向治疗药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c00845
• 作为产物：
  描述：

  (E)-4-(2-butoxyvinyl)-2,5-dichloropyrimidine 在 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 5-chloro-N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(pyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  通过 EGFR 介导的共价结合和释放靶向细胞毒性药物

  摘要：

  细胞毒性化疗的一个主要缺点是缺乏对非癌细胞的选择性。将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞是癌症研究的长期目标。我们提出，共价抑制剂可以通过共价结合促进的加成-消除机制来递送细胞毒性剂，与迈克尔受体的β位缀合。对模型系统的研究表明，在相关时间尺度内添加硫醇后，可以释放结合的 5-氟尿嘧啶 (5FU)。合成了一系列共价表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂及其5FU衍生物。事实证明，实现所需的 5FU 释放取决于化合物的电子学和几何形状。质谱和核磁共振研究表明苯胺基喹唑啉丙烯酸酯缀合物与 EGFR 结合并释放 5FU。这项工作表明，丙烯酸酯可用于在与蛋白质共价结合后释放缀合分子，并可用于开发靶向治疗药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c00845

文献信息

• Structure- and Reactivity-Based Development of Covalent Inhibitors of the Activating and Gatekeeper Mutant Forms of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)
  作者：Richard A. Ward、Mark J. Anderton、Susan Ashton、Paul A. Bethel、Matthew Box、Sam Butterworth、Nicola Colclough、Christopher G. Chorley、Claudio Chuaqui、Darren A. E. Cross、Les A. Dakin、Judit É. Debreczeni、Cath Eberlein、M. Raymond V. Finlay、George B. Hill、Matthew Grist、Teresa C. M. Klinowska、Clare Lane、Scott Martin、Jonathon P. Orme、Peter Smith、Fengjiang Wang、Michael J. Waring

  DOI：10.1021/jm400822z

  日期：2013.9.12

  A novel series of small-molecule inhibitors has been developed to target the double mutant form of the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase, which is resistant to treatment with gefitinib and erlotinib. Our reported compounds also show selectivity over wild-type EGFR. Guided by molecular modeling, this series was evolved to target a cysteine residue in the ATP binding site via covalent bond formation and demonstrates high levels of activity in cellular models of the double mutant form of EGFR. In addition, these compounds show significant activity against the activating mutations, which gefitinib and erlotinib target and inhibition of which gives rise to their observed clinical efficacy. A glutathione (GSH)-based assay was used to measure thiol reactivity toward the electrophilic functionality of the inhibitor series, enabling both the identification of a suitable reactivity window for their potency and the development of a reactivity quantitative structure-property relationship (QSPR) to support design.
• Targeting Cytotoxic Agents through EGFR-Mediated Covalent Binding and Release
  作者：Pasquale A. Morese、Nahoum Anthony、Michael Bodnarchuk、Claire Jennings、Mathew P. Martin、Richard A. Noble、Nicole Phillips、Huw D. Thomas、Lan Z. Wang、Andrew Lister、Martin E. M. Noble、Richard A. Ward、Stephen R. Wedge、Hannah L. Stewart、Michael J. Waring

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00845

  日期：2023.9.14

  A major drawback of cytotoxic chemotherapy is the lack of selectivity toward noncancerous cells. The targeted delivery of cytotoxic drugs to tumor cells is a longstanding goal in cancer research. We proposed that covalent inhibitors could be adapted to deliver cytotoxic agents, conjugated to the β-position of the Michael acceptor, via an addition–elimination mechanism promoted by covalent binding.

  细胞毒性化疗的一个主要缺点是缺乏对非癌细胞的选择性。将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞是癌症研究的长期目标。我们提出，共价抑制剂可以通过共价结合促进的加成-消除机制来递送细胞毒性剂，与迈克尔受体的β位缀合。对模型系统的研究表明，在相关时间尺度内添加硫醇后，可以释放结合的 5-氟尿嘧啶 (5FU)。合成了一系列共价表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂及其5FU衍生物。事实证明，实现所需的 5FU 释放取决于化合物的电子学和几何形状。质谱和核磁共振研究表明苯胺基喹唑啉丙烯酸酯缀合物与 EGFR 结合并释放 5FU。这项工作表明，丙烯酸酯可用于在与蛋白质共价结合后释放缀合分子，并可用于开发靶向治疗药物。