2-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-1-oxo-1,5-dihydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile | 577775-60-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: 2-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-1-oxo-1,5-dihydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile
• 英文别名: MP-III-71；3-methyl-2-(4-methoxybenzyl)-1-oxo-1H,5H-pyrido[1,2-a]benzimidazole-4-carbonitrile；2-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-1-oxo-1H,5H-pyrido[1,2-a]benzimidazole-4-carbonitrile；2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-1-oxo-5H-pyrido[1,2-a]benzimidazole-4-carbonitrile
• CAS: 577775-60-1
• 化学式: C₂₁H₁₇N₃O₂
• 分子量: 343.385
• InChiKey: MFILEDKCEWSRKE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  65.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-1-oxo-1,5-dihydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile 在 三溴化硼 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以79%的产率得到2-(4-hydroxybenzyl)-3-methyl-1-oxo-1H,5H-pyrido[1,2-a]benzimidazole-4-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  吡啶并[1,2-a]苯并咪唑类药物可有效对抗结核病 (TB)、耐多药 (MDR) 结核病和广泛耐药 (XDR) 结核病

  摘要：

  抗击结核病的斗争还远未结束。结核病由结核分枝杆菌引起，是全世界最致命的感染之一。人类免疫缺陷病毒（HIV）的合并感染以及耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB）菌株的出现进一步加重了该病的负担。在此，我们报告了2-(4-氯苄基)-3-甲基-1-氧代-1 H ,5 H -吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑-4-甲腈作为有效抗结核药物的发现及其结构该分子的修饰导致类似物具有更高的效力和更低的毒性。许多这些衍生物在亚微摩尔浓度下也具有对抗耐药结核菌株的活性，并且对 Vero 细胞没有明显的毒性，从而强调了它们作为开发新抗结核药物的新型支架的价值。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201000490
• 作为产物：
  描述：

  2-氰甲基苯并咪唑 、 2-(4-methoxy-benzyl)-3-oxo-butyric acid ethyl ester 在 ammonium acetate 作用下， 以74%的产率得到2-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-1-oxo-1,5-dihydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  吡啶并[1,2-a]苯并咪唑类药物可有效对抗结核病 (TB)、耐多药 (MDR) 结核病和广泛耐药 (XDR) 结核病

  摘要：

  抗击结核病的斗争还远未结束。结核病由结核分枝杆菌引起，是全世界最致命的感染之一。人类免疫缺陷病毒（HIV）的合并感染以及耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB）菌株的出现进一步加重了该病的负担。在此，我们报告了2-(4-氯苄基)-3-甲基-1-氧代-1 H ,5 H -吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑-4-甲腈作为有效抗结核药物的发现及其结构该分子的修饰导致类似物具有更高的效力和更低的毒性。许多这些衍生物在亚微摩尔浓度下也具有对抗耐药结核菌株的活性，并且对 Vero 细胞没有明显的毒性，从而强调了它们作为开发新抗结核药物的新型支架的价值。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201000490

文献信息

• Mutation of <i>Rv2887</i> , a <i>marR</i> -Like Gene, Confers Mycobacterium tuberculosis Resistance to an Imidazopyridine-Based Agent
  作者：Kathryn Winglee、Shichun Lun、Marco Pieroni、Alan Kozikowski、William Bishai

  DOI：10.1128/aac.01341-15

  日期：2015.11

  Drug resistance is a major problem in Mycobacterium tuberculosis control, and it is critical to identify novel drug targets and new antimycobacterial compounds. We have previously identified an imidazo[1,2- a ]pyridine-4-carbonitrile-based agent, MP-III-71, with strong activity against M. tuberculosis . In this study, we evaluated mechanisms of resistance to MP-III-71. We derived three independent M. tuberculosis mutants resistant to MP-III-71 and conducted whole-genome sequencing of these mutants. Loss-of-function mutations in Rv2887 were common to all three MP-III-71-resistant mutants, and we confirmed the role of Rv2887 as a gene required for MP-III-71 susceptibility using complementation. The Rv2887 protein was previously unannotated, but domain and homology analyses suggested it to be a transcriptional regulator in the MarR (multiple antibiotic resistance repressor) family, a group of proteins first identified in Escherichia coli to negatively regulate efflux pumps and other mechanisms of multidrug resistance. We found that two efflux pump inhibitors, verapamil and chlorpromazine, potentiate the action of MP-III-71 and that mutation of Rv2887 abrogates their activity. We also used transcriptome sequencing (RNA-seq) to identify genes which are differentially expressed in the presence and absence of a functional Rv2887 protein. We found that genes involved in benzoquinone and menaquinone biosynthesis were repressed by functional Rv2887. Thus, inactivating mutations of Rv2887 , encoding a putative MarR-like transcriptional regulator, confer resistance to MP-III-71, an effective antimycobacterial compound that shows no cross-resistance to existing antituberculosis drugs. The mechanism of resistance of M. tuberculosis Rv2887 mutants may involve efflux pump upregulation and also drug methylation.

  摘要 耐药性是结核分枝杆菌 结核分枝杆菌 耐药性是结核分枝杆菌控制中的主要问题，因此确定新的药物靶点和新的抗分枝杆菌化合物至关重要。我们之前发现了一种咪唑并[1,2- a ]吡啶-4-甲腈类药物 MP-III-71 对结核杆菌具有很强的活性。 结核杆菌 .在本研究中，我们评估了 MP-III-71 的抗药性机制。我们得出了三种独立的 结核杆菌 突变体，并对这些突变体进行了全基因组测序。功能缺失突变 Rv2887 的功能缺失突变是所有三个耐 MP-III-71 突变体的共同点，我们证实了 Rv2887 作为 MP-III-71 易感性所需基因的作用。Rv2887 蛋白以前未被标注，但结构域和同源性分析表明它是 MarR（多重抗生素抗性抑制因子）家族中的一个转录调节因子。 大肠杆菌 这组蛋白首先在大肠杆菌中被发现，用于负向调节外排泵和其他多药耐药性机制。我们发现，维拉帕米和氯丙嗪这两种外排泵抑制剂能增强 MP-III-71 的作用，而 Rv2887 的突变也能增强 MP-III-71 的作用。 Rv2887 会削弱它们的活性。我们还利用转录组测序（RNA-seq）来确定在存在和不存在功能性 Rv2887 蛋白时表达不同的基因。我们发现，参与苯醌和甲萘醌生物合成的基因受到了功能性 Rv2887 的抑制。因此，Rv2887 的失活突变 Rv2887 对 MP-III-71 产生耐药性，MP-III-71 是一种有效的抗结核化合物，与现有的抗结核药物没有交叉耐药性。结核杆菌的抗药性机制 结核杆菌 Rv2887 突变体的抗药性机制可能涉及外排泵上调和药物甲基化。
• Imidazo[1,2-a]pyridine derivative
  申请人：Takemura Makoto

  公开号：US20050113397A1

  公开（公告）日：2005-05-26

  A compound reprsented by the following formula (I), its salts or nsolvates thereof capable of specifically or selectively expressig an antifungal activity in a broad spectrum based on the novel mechanism thereof of 1,6-β-glucan synthesis inhibition, and an antifungal agent containing any of them.

  以下化学式（I）所代表的化合物，其盐或无溶剂物，能够基于其新颖的机制——1,6-β-葡聚糖合成抑制，具有广谱的特异性或选择性抗真菌活性，以及含有其中任何一种的抗真菌剂。
• IMIDAZO(1,2-a)PYRIDINE DERIVATIVE
  申请人：DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP1479681A1

  公开（公告）日：2004-11-24

  A compound reprsented by the following formula (I), its salts or nsolvates thereof capable of specifically or selectively expressig an antifungal activity in a broad spectrum based on the novel mechanism thereof of 1,6-β-glucan synthesis inhibition, and an antifungal agent containing any of them.

  下式(I)所代表的化合物、其盐类或溶液剂，根据其抑制 1，6-β-葡聚糖合成的新机理，能够特异性或选择性地表达广谱抗真菌活性，以及含有它们中任何一种的抗真菌剂。
• Pyrido[1,2-<i>a</i>]benzimidazole-Based Agents Active Against Tuberculosis (TB), Multidrug-Resistant (MDR) TB and Extensively Drug-Resistant (XDR) TB
  作者：Marco Pieroni、Suresh K. Tipparaju、Shichun Lun、Yang Song、A. Willem Sturm、William R. Bishai、Alan P. Kozikowski

  DOI：10.1002/cmdc.201000490

  日期：2011.2.7

  The struggle against tuberculosis (TB) is still far from over. TB, caused by Mycobacterium tuberculosis, is one of the deadliest infections worldwide. Co‐infection with human immunodeficiency virus (HIV) and the emergence of multidrug‐resistant tuberculosis (MDR‐TB) and extensively drug‐resistant tuberculosis (XDR‐TB) strains have further increased the burden for this disease. Herein, we report the

  抗击结核病的斗争还远未结束。结核病由结核分枝杆菌引起，是全世界最致命的感染之一。人类免疫缺陷病毒（HIV）的合并感染以及耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB）菌株的出现进一步加重了该病的负担。在此，我们报告了2-(4-氯苄基)-3-甲基-1-氧代-1 H ,5 H -吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑-4-甲腈作为有效抗结核药物的发现及其结构该分子的修饰导致类似物具有更高的效力和更低的毒性。许多这些衍生物在亚微摩尔浓度下也具有对抗耐药结核菌株的活性，并且对 Vero 细胞没有明显的毒性，从而强调了它们作为开发新抗结核药物的新型支架的价值。