2-[[5-(trifluoromethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1'-methylspiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrone

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 英文名称: 2-[[5-(trifluoromethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1'-methylspiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrone
• 英文别名: 1'-Methyl-2-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl]spiro[isoquinoline-4,3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'-tetrone
• 化学式: C₂₂H₁₄F₃N₃O₄S
• 分子量: 473.432
• InChiKey: FXTSRBIQKRUXQQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-1,3-dioxo-2-<<5-(trifluoromethyl)-2-benzothiazolyl>methyl>-4-isoquinolineacetic acid 在 氯化亚砜 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 2-[[5-(trifluoromethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1'-methylspiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrone
  参考文献：
  名称：

  衍生自异喹啉-1,3-二酮的N-取代的螺琥珀酰亚胺，螺哒嗪，螺氮杂环丁烷和乙酸醛糖还原酶抑制剂。2。

  摘要：

  我们的临床候选药物（1）及其同类物中的异喹啉-1,3-二酮构架用作设计几种新系列醛糖还原酶抑制剂（ARI）的模板。这些系列包括N'-取代的螺琥珀酰亚胺，螺并哒嗪，螺并氮杂环丁烷和乙酸类似物。评价了这些系列化合物在体外通过牛晶状体醛糖还原酶抑制甘油醛还原的能力，并在体内通过其对半乳糖喂养的大鼠的晶状体和坐骨神经中半乳糖醇积累的抑制能力。N'-氨基和N'-烷基取代的螺[异喹啉-4（1H），3'-吡咯烷] -1,2'，3,5'（2H）-四元醇6具有很高的口服效力，即使它们没有醛糖还原酶的任何固有活性。对于紧密相关的螺哒哒嗪8，也观察到了相似的结果。这两个组都被视为前药，因为它们显示出良好的口服功效，即使它们对醛糖还原酶没有任何固有活性。相反，尽管体内活性很小或没有，但是异喹啉-1，3-二酮乙酸9对醛糖还原酶具有很高的固有活性。这些化合物中的一些缺乏体内活性可能是由于组织渗透性差。为了支持该建议，这些异喹啉-1

  DOI：

  10.1021/jm00039a018

文献信息

• N-alkyl-spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
  申请人：AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION

  公开号：EP0458549A1

  公开（公告）日：1991-11-27

  This invention relates to N′-alkyl-spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones of formula wherein R¹ and R² are independently hydrogen, alkyl containing to 1 to 6 carbon atoms, halogen, lower alkoxy containing 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, nitro, aryl or aryl(lower alkyl)oxy wherein aryl contains 6 - 10 carbon atoms and lower alkyl contains 1 to 6 carbon atoms; R³ is hydrogen, lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, aryl, aryl(lower alkyl) or halogen substituted aryl(lower alkyl) wherein aryl contains 6 to 10 carbon atoms and lower alkyl contains 1 to 6 carbon atoms, or benzothiazole of structural formula wherein R⁵ is hydrogen, halogen, alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, lower alkoxy containing 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, nitro, aryl or aryl(lower alkyl)oxy wherein aryl contains 6 to 10 carbon atoms and lower alkyl contains 1 to 5 carbon atoms; and R⁴ is alkyl containing 1 to 12 carbon atoms, aryl, aryl(loweralkyl) wherein aryl contains 6 to 10 carbon atoms and lower alkyl contains 1 to 6 carbon atoms, acyl, carboalkoxy, -(CH₂)nCO₂H or -(CH₂)nOH, wherein n is 1 to 6. The compounds have pharmaceutical properties which render them beneficial for the prevention of treatment of diabetes mellitus associated complications.

  本发明涉及 N′-烷基-螺-异喹啉-吡咯烷四元化合物，其式为 其中R¹和R²独立地为氢、含1-6个碳原子的烷基、卤素、含1-6个碳原子的低级烷氧基、三氟甲基、硝基、芳基或芳基（低级烷基）氧基，其中芳基含6-10个碳原子，低级烷基含1-6个碳原子；R³ 是氢、含 1 至 6 个碳原子的低级烷基、芳基、芳基（低级烷基）或卤素取代的芳基（低级烷基）（其中芳基含 6 至 10 个碳原子，低级烷基含 1 至 6 个碳原子），或结构式为苯并噻唑 其中 R⁵ 是氢、卤素、含 1 至 6 个碳原子的烷基、含 1 至 6 个碳原子的低级烷氧基、三氟甲基、硝基、芳基或芳基（低级烷基）氧基，其中芳基含 6 至 10 个碳原子，低级烷基含 1 至 5 个碳原子；R⁴是含 1 至 12 个碳原子的烷基、芳基、芳基（低级烷基）（其中芳基含 6 至 10 个碳原子，低级烷基含 1 至 6 个碳原子）、酰基、羧基、-(CH₂)nCO₂H 或-(CH₂)nOH，其中 n 为 1 至 6。这些化合物具有药物特性，有利于预防和治疗糖尿病相关并发症。
• US5045544A
  申请人：——

  公开号：US5045544A

  公开（公告）日：1991-09-03
• N-Substituted Spirosuccinimide, Spiropyridazine, Spiroazetidine, and Acetic Acid Aldose Reductase Inhibitors Derived from Isoquinoline-1,3-diones. 2
  作者：Michael S. Malamas、Thomas C. Hohman

  DOI：10.1021/jm00039a018

  日期：1994.6

  isoquinoline-1,3-dione acetic acids 9 exhibited very high intrinsic activity for the aldose reductase enzyme, although minimal or no in vivo activity. The absence of in vivo activity for some of these compounds may be due to poor tissue penetration. In support of this suggestion, the more lipophilic acetyl alkyl carbamate derivatives of these isoquinoline-1,3-dione acetic acids, exhibited enhanced oral

  我们的临床候选药物（1）及其同类物中的异喹啉-1,3-二酮构架用作设计几种新系列醛糖还原酶抑制剂（ARI）的模板。这些系列包括N'-取代的螺琥珀酰亚胺，螺并哒嗪，螺并氮杂环丁烷和乙酸类似物。评价了这些系列化合物在体外通过牛晶状体醛糖还原酶抑制甘油醛还原的能力，并在体内通过其对半乳糖喂养的大鼠的晶状体和坐骨神经中半乳糖醇积累的抑制能力。N'-氨基和N'-烷基取代的螺[异喹啉-4（1H），3'-吡咯烷] -1,2'，3,5'（2H）-四元醇6具有很高的口服效力，即使它们没有醛糖还原酶的任何固有活性。对于紧密相关的螺哒哒嗪8，也观察到了相似的结果。这两个组都被视为前药，因为它们显示出良好的口服功效，即使它们对醛糖还原酶没有任何固有活性。相反，尽管体内活性很小或没有，但是异喹啉-1，3-二酮乙酸9对醛糖还原酶具有很高的固有活性。这些化合物中的一些缺乏体内活性可能是由于组织渗透性差。为了支持该建议，这些异喹啉-1