阿西马朵林盐酸盐 | 185951-07-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 阿西马朵林盐酸盐
• 中文别名: 化合物ASIMADOLINEHYDROCHLORIDE
• 英文名称: EMD 61753 hydrochloride
• 英文别名: N-methyl-N-{[1S]-1-phenyl-2-[(3S)-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)]ethyl}-2,2-diphenylacetamide hydrochloride；N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl]-2,2-diphenylacetamide hydrochloride；N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide hydrochloride；N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid hydrochloride；asimadoline hydrochloride；N-[(1S)-2-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-N-methyl-2,2-diphenylacetamide;hydrochloride
• CAS: 185951-07-9
• 化学式: C₂₇H₃₀N₂O₂*ClH
• 分子量: 451.008
• InChiKey: GMJSLABTEURMBF-CLSOAGJSSA-N

物化性质

• 溶解度：
  二甲基亚砜：240 mg/mL（532.15 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.51
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  43.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性

Asimadoline (EMD-61753) 氢氯化物是一种口服有效的、选择性的周边活性 κ-opioid 激动剂，对豚鼠和人重组 κ-opioid 的 IC50 值分别为 5.6 nM 和 1.2 nM。Asimadoline 氢氯化物透过血脑屏障的能力低，并具有外周抗炎作用。该药物可以改善糖尿病大鼠的异常性疼痛，且在肠易激综合征 (IBS) 的研究中显示出潜力。

靶点

• IC50: 5.6 nM（豚鼠 κ-opioid），1.2 nM（人重组 κ-opioid）

体外研究

Asimadoline (EMD-61753) 氢氯化物在 κ: μ: δ opioid 结合比中表现出高度选择性，分别为 1:501:498。其对 μ-opioid 受体和 δ-opioid 受体的 IC50 值分别是 3 µM 和 0.7 µM。对于 D1、D2、kainate、σ、PCP/NMDA、H1、α1、α2、M1/M2、glycine、5HT1A、5HT1C、5HT1D、5HT2、5HT3、AMPA 和 kainate/AMPA 受体的 IC50 值均大于 10 µM。Asimadoline 氢氯化物在 κ 受体上的 IC50 浓度的 150 到 800 倍浓度下对钠离子和 L 型 Ca2+ 离子通道有亲和力，而在高浓度时表现出抗痉挛作用，能对抗 400 µM 钡氯化物在大鼠十二指肠的直接刺激效应（IC50 = 4.2 µM）。这表明 Asimadoline 氢氯化物可能通过未明机制阻断了巴豆对平滑肌的直接影响。

体内研究

Asimadoline (EMD-61753) 氢氯化物（剂量：1, 5, 15 mg/kg；皮下注射）在糖尿病大鼠中急性地缓解了甲醛诱导的痛觉过敏和触诱发疼痛。口服给药后的吸收率分别为大鼠 80%，犬和猴 >90%。Asimadoline 氢氯化物在动物体内的代谢迅速，且类似人类。该药物通过增加关节液中的神经肽 P 水平部分地表现出外周抗炎作用。连续每天注射 Asimadoline 氢氯化物（5 mg/kg）可显著并持续地减轻疾病。

动物模型	幼龄雌性 Sprague-Dawley 大鼠
剂量	1, 5, 15 mg/kg
给药方式	SC；单剂量
结果	急性地缓解了糖尿病大鼠的甲醛诱导痛觉过敏和触诱发疼痛。

以上信息表明 Asimadoline (EMD-61753) 氢氯化物在多种临床前模型中表现出良好的效果，尤其在改善糖尿病相关症状方面显示出潜力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乙酸酐 、 阿西马朵林盐酸盐 在 羟基甲酸酯 、 resultant residue 、 silica gel 、 methanol diethyl ether 、 resultant crude product 、 N-[2-[(3S)-3-acetoxy-1-pyrrolidinyl]-(1S)-1-phenylethyl]-2,2-diphenyl-N-methylacetamide 、 盐酸 、 乙醚 、 methanol-dichloromethane 作用下， 以 三乙胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 N-[2-[(3S)-3-acetoxy-1-pyrrolidinyl]-(1S)-1-phenylethyl]-2,2-diphenyl-N-methylacetamide
  参考文献：
  名称：

  Treatment of functional dyspepsia using asimadoline

  摘要：

  本发明涉及与共价键酸结合的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯乙酰胺衍生物，以及其盐、溶剂合物和前药，将这些衍生物用作药物，将这些衍生物用于制备药物，将这些衍生物用于制备制药组合物，制备该制药组合物的方法，由此方法获得的制药组合物，以及治疗疾病的方法，包括给予所述制药组合物。

  公开号：

  US20070179098A1

文献信息

• Asimadaline derivatives comprising covalently bonded acids
  申请人：Wiesner Matthias

  公开号：US20060122255A1

  公开（公告）日：2006-06-08

  The present invention relates to derivatives of N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide with covalently bonded acids, and to the salts, solvates and prodrugs thereof, to the derivatives as medicaments, to the use of these derivatives for the preparation of a medicament, to the use of these derivatives for the preparation of a pharmaceutical composition, to a process for the preparation of the said pharmaceutical compositions, to pharmaceutical compositions obtainable by this process, and to a process for the treatment of diseases which comprises the administration of the said pharmaceutical composition.

  本发明涉及与共价结合的酸衍生物的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基]-2,2-二苯乙酰胺衍生物，以及其盐、溶剂化合物和前药，用于制备药物的衍生物作为药物，用于制备药物组合物的这些衍生物的用途，用于制备该制药组合物的过程，由该过程获得的制药组合物，以及用于治疗疾病的过程，其中包括给予该制药组合物的管理。
• DERIVATIVES OF ASIMADOLINE WITH COVALENTLY BONDED ACIDS
  申请人：WIESNER Matthias

  公开号：US20080234209A1

  公开（公告）日：2008-09-25

  The present invention relates to derivatives of N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide with covalently bonded acids, and to the salts, solvates and prodrugs thereof, to the derivatives as medicaments, to the use of these derivatives for the preparation of a medicament, to the use of these derivatives for the preparation of a pharmaceutical composition, to a process for the preparation of the pharmaceutical compositions, to pharmaceutical compositions obtainable by this process, and to a process for the treatment of diseases which comprises the administration of the pharmaceutical composition.

  本发明涉及与共价结合的酸的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯乙酰胺衍生物及其盐、溶剂合物和前药，以及作为药物的衍生物、使用这些衍生物制备药物、使用这些衍生物制备药物组合物、制备药物组合物的过程、由此过程获得的药物组合物，以及治疗疾病的方法，包括给予药物组合物。
• Treatment of functional dyspepsia using asimadoline
  申请人：Wiesner Matthias

  公开号：US20070179098A1

  公开（公告）日：2007-08-02

  The present invention relates to derivatives of N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide with covalently bonded acids, and to the salts, solvates and prodrugs thereof, to the derivatives as medicaments, to the use of these derivatives for the preparation of a medicament, to the use of these derivatives for the preparation of a pharmaceutical composition, to a process for the preparation of the said pharmaceutical compositions, to pharmaceutical compositions obtainable by this process, and to a process for the treatment of diseases which comprises the administration of the said pharmaceutical composition.

  本发明涉及与共价键酸结合的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯乙酰胺衍生物，以及其盐、溶剂合物和前药，将这些衍生物用作药物，将这些衍生物用于制备药物，将这些衍生物用于制备制药组合物，制备该制药组合物的方法，由此方法获得的制药组合物，以及治疗疾病的方法，包括给予所述制药组合物。
• Kappa-Opiate für entzündliche Darmerkrankungen
  申请人：MERCK PATENT GmbH

  公开号：EP0752246A2

  公开（公告）日：1997-01-08

  Die Erfindungen betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen geeignet sind und mindestens eine Verbindung der Formel I worin R1Ar, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4-8 C-Atomen R2Ar, R1 und R2zusammen auch R3H, OH, OA oder A, R4A oder Phenyl, welches gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hal, OH, OA, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A oder NA2 substituiert sein kann, R5OH, CH2OH, R6 und R7jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2 oder Methylendioxy, AAlkyl mit 1-7 C-Atomen, Areinen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest, der gegebenenfalls ein N-, O- oder S-Atom enthalten kann und ein -, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, und/oder NHCONH2 substituiert sein kann, DCH2, O, S, NH, NA, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2NH-, -CH2-NA- oder eine Bindung und HalF, Cl, Br, oder J bedeuten, und/ oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer glykosilierten Derivate sowie mindestens einen physiologisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff enthalten

  本发明涉及适用于治疗炎症性肠病的药物组合物和至少一种式 I 的化合物 其中 R1为Ar、具有3-7个碳原子的环烷基或具有4-8个碳原子的环烷基烷基 R2Ar、 R1 和 R2 还包括 R3H、OH、OA 或 A、 R4A 或苯基，可任选被 Hal、OH、OA、CF3、NO2、NH2、NHA、NHCOA、NHSO2A 或 NA2 单取代或二取代、 R5OH、CH2OH、 R6 和 R7 各自独立地为 H、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA、NHCONH2、NO2 或亚甲基二氧基、 具有 1-7 个 C 原子的 AA 烷基、 A 是单环或双环芳香基，可任选含有一个 N、O 或 S 原子，并可被 A、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA 和/或 NHCONH2 单取代、二取代或三取代、 DCH2、O、S、NH、NA、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2NH-、-CH2-NA- 或一个键 和 HalF、Cl、Br 或 J 表示 和/或其一种生理学上可接受的盐和/或其一种糖基化衍生物以及至少一种生理学上可接受的载体或赋形剂
• Thermostabile und lagerfähige Kristallmodifikation von N-Methyl-N-((1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl)-2,2-diphenyl-acetamid und Verfahren zu dessen Herstellung
  申请人：MERCK PATENT GmbH

  公开号：EP0761650A1

  公开（公告）日：1997-03-12

  Gegenstand der Erfindung ist thermostabiles, lagerfähiges N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)- 3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2- diphenyl-acetamid sowie dessen Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen auch pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindung als Bestandteil enthalten und daher zur wirksamen Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen und der damit verbundenen Krankheitssymptome, sowie zur Behandlung von starken Schmerzen, insbesondere von Schmerzüberempfindlichkeit, einsetzbar sind. Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verwendung dieser Verbindung als Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und Schmerzüberempfindlichkeit auftretend bei Rückenleiden, Brandverletzungen, Sonnenbrand und rheumatischen Erkrankungen, sowie dabei auftretenden entzündlichen Reaktionen. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung dieses Arzneimittels zur Behandlung von postoperativen Schmerzen, Schmerzüberempfindlichkeitsreaktionen, sowie des häufig nach Abdominaloperationen auftretenden Ileus. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der entsprechenden Verbindung in Arzneimittelformulierungen zur Behandlung von Neurodermitis. Darüber hinaus ist ein Verfahren zur Herstellung von thermostabilem, lagerfähigem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid Gegenstand dieser Erfindung.

  本发明的主题是可恒温保存的 N-甲基-N-[(1S-)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-乙基]-2,2-二苯基乙酰胺及其作为治疗炎症性肠病的药物的用途，包括含有该化合物作为成分的药物制剂，因此可用于有效治疗炎症性肠病及其相关症状，以及治疗剧烈疼痛，特别是疼痛敏感、含有该化合物作为成分，因此可用于有效治疗炎症性肠病及其相关症状，以及治疗剧烈疼痛，特别是对疼痛过敏。 本发明的另一个目的是将这种化合物用作治疗背痛、烧伤、晒伤和风湿病中出现的疼痛和痛觉过敏以及其中出现的炎症反应的药物。本发明的另一个目的是将这种药物用于治疗腹部手术后经常出现的术后疼痛、痛觉过敏反应和回肠淤血。本发明的另一个目的是将相应的化合物用于治疗特应性皮炎的药物制剂中。 此外，本发明的一个目的是制备可恒温保存的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷1-基)-乙基]-2,2-二苯基乙酰胺的工艺。