(bis(4-fluorophenyl)methyl)(2-bromoethyl)sulfane

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (bis(4-fluorophenyl)methyl)(2-bromoethyl)sulfane
• 英文别名: (Bis(4-fluorophenyl)methyl)(2-bromoethyl)sulfane；1-[2-bromoethylsulfanyl-(4-fluorophenyl)methyl]-4-fluorobenzene
• 化学式: C₁₅H₁₃BrF₂S
• 分子量: 343.235
• InChiKey: VDJQQRQYEPIRDX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  25.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (bis(4-fluorophenyl)methyl)(2-bromoethyl)sulfane 在 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 2-(8-(2-((bis(4-fluorophenyl)methyl)thio)ethyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-yl)-1-phenylethan-1-ol
  参考文献：
  名称：

  一系列（双（4-氟苯基）甲基）亚磺酰基烷基脂环胺在多巴胺转运蛋白上的结构-活性关系：末端氮功能化影响亲和力、选择性和代谢稳定性。

  摘要：

  非典型多巴胺转运蛋白 (DAT) 抑制剂已在精神兴奋剂滥用的临床前模型中显示出治疗潜力。在大鼠中，1-(4-(2-((双(4-氟苯基)甲基)亚磺酰基)乙基)-哌嗪-1-基)-丙-2-醇 ( 3b ) 可有效降低两者的增强作用可卡因和甲基苯丙胺，但本身没有表现出精神兴奋行为。虽然3b的进一步开发正在进行中，但非对映异构体分离以及效力和药代动力学的改进对于发现管道候选药物是可取的。因此，设计、合成了一系列双（4-氟苯基）甲基）亚磺酰基）烷基脂环胺，其中对哌嗪-2-丙醇支架进行了修饰，并评估了其在 DAT 的结合亲和力，以及血清素转运蛋白和σ1个受体。在该系列中，14a显示出比3b ( K i = 230 nM)更高的 DAT 亲和力 ( K i = 23 nM) 、人肝微粒体中的中等代谢稳定性和 hERG/DAT 亲和力比 = 28。而14a相对于运动活性增加对于载体，它明显低于可卡因产生的活

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01188
• 作为产物：
  描述：

  4,4'-二氟二苯甲醇 在 四溴化碳 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 生成 (bis(4-fluorophenyl)methyl)(2-bromoethyl)sulfane
  参考文献：
  名称：

  Novel and High Affinity 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide (Modafinil) Analogues as Atypical Dopamine Transporter Inhibitors

  摘要：

  The development of pharmacotherapeutic treatments of psychostimulant abuse has remained a challenge, despite significant efforts made toward relevant mechanistic targets, such as the dopamine transporter (DAT). The atypical DAT inhibitors have received attention due to their promising pharmacological profiles in animal models of cocaine and methamphetamine abuse. Herein, we report a series of modafinil analogues that have an atypical DAT inhibitor profile. We extended SAR by chemically manipulating the oxidation states of the sulfoxide and the amide functional groups, halogenating the phenyl rings, and/or functionalizing the terminal nitrogen with substituted piperazines, resulting in several novel leads such as 11b, which demonstrated high DAT affinity (K-i = 2.5 nM) and selectivity without producing concomitant locomotor stimulation in mice, as compared to cocaine. These results are consistent with an atypical DAT inhibitor profile and suggest that 11b may be a potential lead for development as a psychostimulant abuse medication.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01373

文献信息

• [EN] ATYPICAL INHIBITORS OF MONOAMINE TRANSPORTERS; METHOD OF MAKING; AND USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS ATYPIQUES DE TRANSPORTEURS DE MONOAMINE ; LEUR PROCÉDÉ DE PRODUCTION ET D'UTILISATION
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2019094856A1

  公开（公告）日：2019-05-16

  Disclosed herein are a series of modafinil analogue compounds that bind with moderate to high affinity to the dopamine (DA) transporter (DAT) and several analogues also having affinity for the serotonin (5-HT) transporter (SERT) and/or sigma-1 receptor. Employing aminopiperidine, piperidineamino, spirobicyclodiaza, or substituted piperazine functional groups, desired dopamine transporter affinity has been retained along with improved metabolic stability over unsubstituted piperazine ring analogues. Importantly, these compounds have no predicted addictive liability. Also disclosed are methods for treating substance use disorders as well as other neuropsychiatric disorders such as ADHD, depression, narcolepsy, and cognitive impairment.

  本发明公开了一系列莫达非尼类似物化合物，这些化合物以中等至高亲和力结合多巴胺（DA）转运体（DAT），并且其中几种类似物还对血清素（5-HT）转运体（SERT）和/或σ-1受体具有亲和力。通过使用氨基哌啶、哌啶氨基、螺二氮杂环或取代的哌嗪功能团，不仅保留了对多巴胺转运体的亲和力，而且相对于未取代的哌嗪环类似物，其代谢稳定性得到了改善。重要的是，这些化合物没有预测到的成瘾性。此外，还公开了治疗物质使用障碍以及其他神经精神障碍如注意力缺陷多动障碍（ADHD）、抑郁症、嗜睡症和认知损害的方法。
• Structure-activity relationships for a series of (Bis(4-fluorophenyl)methyl)sulfinylethyl-aminopiperidines and -piperidine amines at the dopamine transporter: Bioisosteric replacement of the piperazine improves metabolic stability
  作者：JoLynn B. Giancola、Alessandro Bonifazi、Jianjing Cao、Therese Ku、Alexandra J. Haraczy、Jenny Lam、Rana Rais、Mark A. Coggiano、Gianluigi Tanda、Amy Hauck Newman

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112674

  日期：2020.12

  psychostimulant abuse. However, metabolic instability among other limitations to piperazine analogues 1–3 have impeded further development. Herein, bioisosteric substitutions of the piperazine ring were explored with a series of aminopiperidines (A) and piperidine amines (B) wherein compounds with either a terminal tertiary amine or amide were synthesized. Several lead compounds showed high to moderate DAT

  尽管在开发治疗精神兴奋剂使用障碍的药物方面付出了相当大的努力，但没有一种药物被证明是有效的，这使得患者群体服务不足，并且关于开发药物疗法应该针对什么作用机制的问题也没有得到解答。基于 (±) 莫达非尼的非典型多巴胺转运蛋白 (DAT) 抑制剂已在精神兴奋剂滥用的临床前模型中显示出治疗潜力。然而，代谢不稳定以及哌嗪类似物的其他局限性1-3阻碍了进一步的发展。在本文中，用一系列氨基哌啶 (A) 和哌啶胺 (B) 探索了哌嗪环的生物等排取代，其中合成了具有末端叔胺或酰胺的化合物。几种先导化合物在大鼠肝微粒体中显示出高至中等的 DAT 亲和力和代谢稳定性。 与可卡因相比，氨基哌啶7 (DAT K i  = 50.6 nM)、21b (DAT K i  = 77.2 nM) 和33 (DAT K i = 30.0 nM) 仅对小鼠的行走活动产生最小的刺激，表明非典型的 DAT 抑制剂谱.
• POTENT AND SELECTIVE INHIBITORS OF MONOAMINE TRANSPORTERS; METHOD OF MAKING; AND USE THEREOF
  申请人：THE UNITED STATES OF AMERICA AS REPRESENTED BY THE SECRETARY DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICE

  公开号：US20160009644A1

  公开（公告）日：2016-01-14

  Disclosed herein are bisarylmethylthioacetamides and bisarylmethylthioethylamines useful as inhibitors of monoamine transporters. The compounds are potent and/or selective inhibitors of dopamine (DA), serotonin (5-HT), and/or norepinephrine (NE) reuptake via their respective transporters, DAT, SERT and NET. Also disclosed are methods for eliciting a wake-promoting or cognitive or attention enhancing effect and for treating substance use disorders, attention deficit (hyperactivity) disorder, depressive disorders, bipolar disorder or other neuropsychiatric disorders sleep disorders or cognitive impairment using the compounds.

  本文揭示了双芳基甲硫基乙酰胺和双芳基甲硫基乙胺作为单胺转运体抑制剂的用途。这些化合物是通过它们各自的转运体DAT、SERT和NET对多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）和/或去甲肾上腺素（NE）的再摄取具有强效和/或选择性抑制作用。还揭示了利用这些化合物引发促醒、认知或注意力增强效应以及治疗物质使用障碍、注意缺陷（多动）障碍、抑郁障碍、双相障碍或其他神经精神障碍、睡眠障碍或认知障碍的方法。
• Modifications to 1-(4-(2-Bis(4-fluorophenyl)methyl)sulfinyl)alkyl Alicyclic Amines That Improve Metabolic Stability and Retain an Atypical DAT Inhibitor Profile
  作者：Amarachi V. Okorom、Gisela Andrea Camacho-Hernandez、Kristine Salomon、Kuo Hao Lee、Therese C. Ku、Jianjing Cao、Sung Joon Won、Jacob Friedman、Jenny Lam、James Paule、Rana Rais、Benjamin Klein、Zheng-Xiong Xi、Lei Shi、Claus J. Loland、Amy Hauck Newman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c02037

  日期：2024.1.11

  hyl)sulfinyl)ethyl)-piperazin-1-yl)-propan-2-ol (JJC8–091, 3b) was effective in reducing the reinforcing effects of both cocaine and methamphetamine but did not exhibit psychostimulant behaviors itself. Improvements in DAT affinity and metabolic stability were desirable for discovering pipeline drug candidates. Thus, a series of 1-(4-(2-bis(4-fluorophenyl)methyl)sulfinyl)alkyl alicyclic amines were

  非典型多巴胺转运蛋白（DAT）抑制剂在精神兴奋剂使用障碍（PSUD）的临床前模型中显示出治疗潜力。在大鼠中，1-(4-(2-((双(4-氟苯基)甲基)亚磺酰基)乙基)-哌嗪-1-基)-丙-2-醇 ( JJC8–091, 3b ) 可有效减少可卡因和甲基苯丙胺的增强作用，但本身并不表现出精神兴奋行为。 DAT 亲和力和代谢稳定性的改善对于发现管道候选药物是必要的。因此，合成了一系列1-(4-(2-双(4-氟苯基)甲基)亚磺酰基)烷基脂环胺并评估了DAT和血清素转运蛋白(SERT)的结合亲和力。用高哌嗪或哌啶环系统替代哌嗪在 DAT 下具有良好的耐受性（ K i范围 = 3–382 nM）。然而，与之前报道的类似物相比，只有哌啶类似物（ 20a - d ）在大鼠肝微粒体中表现出改善的代谢稳定性。基于小鼠中可忽略不计的运动活性以及预测与 DAT 向内构象结合的分子模型，化合物12b和20a似乎保留了非典型
• Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
  申请人：THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services, Office of Technology Transfer, National Institutes of Health

  公开号：US10590074B2

  公开（公告）日：2020-03-17

  Disclosed herein are bisarylmethylthioacetamides and bisarylmethylthioethylamines useful as inhibitors of monoamine transporters. The compounds are potent and/or selective inhibitors of dopamine (DA), serotonin (5-HT), and/or norepinephrine (NE) reuptake via their respective transporters, DAT, SERT and NET. Also disclosed are methods for eliciting a wake-promoting or cognitive or attention enhancing effect and for treating substance use disorders, attention deficit (hyperactivity) disorder, depressive disorders, bipolar disorder or other neuropsychiatric disorders sleep disorders or cognitive impairment using the compounds.

  本文公开了可用作单胺转运体抑制剂的双芳基甲硫基乙酰胺和双芳基甲硫基乙胺。这些化合物是多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）和/或去甲肾上腺素（NE）通过各自的转运体 DAT、SERT 和 NET 再摄取的强效和/或选择性抑制剂。此外，还公开了利用这些化合物激发促进觉醒或认知或注意力增强效应以及治疗药物使用障碍、注意力缺陷（多动）症、抑郁症、双相情感障碍或其他神经精神疾病睡眠障碍或认知障碍的方法。