5-chloro-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxybenzamide | 1039830-98-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-chloro-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxybenzamide
• 英文别名: 5-chloro-N-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-2-hydroxy-benzamide
• CAS: 1039830-98-2
• 化学式: C₁₃H₈Cl₂FNO₂
• 分子量: 300.116
• InChiKey: BIJZKOPFIYUTRR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  49.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-氯代水杨酸 在 氯化亚砜 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 5-chloro-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxybenzamide
  参考文献：
  名称：

  针对 SARS-CoV-2 的氯硝柳胺类似物的设计、合成和生物学评价

  摘要：

  氯硝柳胺是一种广泛使用的驱虫药，通过TMEM16F抑制和自噬诱导复制来抑制SARS-CoV-2病毒进入，但相对较高的细胞毒性和较差的口服生物利用度限制了其应用。我们合成了 22 种氯硝柳胺类似物，其中发现化合物5具有最佳的抗 SARS-CoV-2 功效（IC 50  = 0.057 μM)和化合物6、10和11（IC 50 = 0.39、0.38 和 0.49 μM，分别）显示出与氯硝柳胺相当的功效。另一方面，化合物5、6、11在人血浆和肝脏S9酶测定中比氯硝柳胺具有更高的稳定性，口服给药时可以提高生物利用度和半衰期。荧光显微镜显示，与氯硝柳胺相比，化合物5在减少磷脂酰丝氨酸外化方面表现出更好的活性，这与 TMEM16F 抑制有关。应用人工智能预测的人TMEM16F蛋白结构进行分子对接，揭示5的4′-NO 2与Arg809形成氢键，而氯硝柳胺则被2′-Cl阻断。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2022.114295

文献信息

• Bio-evaluation of fluoro and trifluoromethyl-substituted salicylanilides against multidrug-resistant S. aureus
  作者：Jhajan Lal、Grace Kaul、Abdul Akhir、Shabina B. Ansari、Sidharth Chopra、Damodara N. Reddy

  DOI：10.1007/s00044-021-02808-4

  日期：2021.12

  vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA) are primary causes of skin and soft tissue infections worldwide. To address the emergency caused due to increasing multidrug-resistant (MDR) bacterial infections, a series of novel fluoro and trifluoromethyl-substituted salicylanilide derivatives were synthesized and their antimicrobial activity was investigated. MIC data reveal that the compounds inhibited S. aureus

  耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 和耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA) 是全球皮肤和软组织感染的主要原因。为解决由于多重耐药 (MDR) 细菌感染引起的紧急情况，合成了一系列新型氟和三氟甲基取代的水杨酰苯胺衍生物，并对其抗菌活性进行了研究。MIC 数据显示，这些化合物特异性抑制金黄色葡萄球菌（MIC 0.25–64 µg/mL）。MIC < 1 µg/mL的化合物对 Vero 细胞的体外细胞毒性导致鉴定出四种化合物（20、22、24和25 ）)，选择性指数高于 10。这四种化合物针对 MDR S. aureus小组进行了测试。值得注意的是，5-氯-N- (4'-溴-3'-三氟甲基苯基)-2-羟基苯甲酰胺 ( 22 ) 对 9 种 MRSA 和 3 种 VRSA 菌株表现出优异的活性，MIC 为 0.031–0.062 µg/mL，显着优于对照药物甲氧西林和万古霉素。比较时间-杀灭动力
• Structure–activity studies of Wnt/β-catenin inhibition in the Niclosamide chemotype: Identification of derivatives with improved drug exposure
  作者：Robert A. Mook、Jiangbo Wang、Xiu-Rong Ren、Minyong Chen、Ivan Spasojevic、Larry S. Barak、H. Kim Lyerly、Wei Chen

  DOI：10.1016/j.bmc.2015.07.001

  日期：2015.9

  Non-anilide, N-methyl amides and reverse amide derivatives lost significant potency, while acylated salicylamide derivatives inhibited signaling with potency similar to non-acyl derivatives. Niclosamide’s low systemic exposure when dosed orally may hinder its use to treat systemic disease. To overcome this limitation we identified an acyl derivative of Niclosamide, DK-520 (compound 32), that significantly

  Wnt信号通路在器官发育和组织稳态的调节中发挥着关键作用。Wnt 活性失调是导致包括癌症在内的许多疾病的主要潜在机制之一。我们之前报道过 FDA 批准的驱虫药 Niclosamide 可抑制 Wnt/β-catenin 信号传导，并在体外和体内抑制结肠癌细胞的生长。Niclosamide 是一种多功能药物，除了抑制 Wnt/β-catenin 信号传导外，还具有重要的生物活性。在这里，我们研究了氯硝柳胺的苯胺和水杨酰胺区域中 Wnt 信号传导抑制的 SAR。我们发现4'-硝基取代基可以有效地被三氟甲基或氯取代，并且抑制效力取决于苯胺环中的取代模式。非苯胺、N-甲基酰胺和反向酰胺衍生物失去了显着的效力，而酰化水杨酰胺衍生物抑制信号传导的效力与非酰基衍生物相似。口服氯硝柳胺的全身暴露量较低，可能会阻碍其用于治疗全身性疾病。为了克服这一限制，我们鉴定了氯硝柳胺的酰基衍生物 DK-520（化合物3
• Application of niclosamide and analogs as small molecule inhibitors of Zika virus and SARS-CoV-2 infection
  作者：Khalida Shamim、Miao Xu、Xin Hu、Emily M Lee、Xiao Lu、Ruili Huang、Pranav Shah、Xin Xu、Catherine Z. Chen、Min Shen、Hui Guo、Lu Chen、Zina Itkin、Richard T. Eastman、Paul Shinn、Carleen Klumpp-Thomas、Sam Michael、Anton Simeonov、Donald C. Lo、Guo-li Ming、Hongjun Song、Hengli Tang、Wei Zheng、Wenwei Huang

  DOI：10.1016/j.bmcl.2021.127906

  日期：2021.5

  focusing on the anilide and salicylic acid regions of niclosamide to improve physicochemical properties such as microsomal metabolic stability, permeability and solubility. We found that the 5-bromo substitution in the salicylic acid region retains potency while providing better drug-like properties. Other modifications in the anilide region with 2′-OMe and 2′-H substitutions were also advantageous

  寨卡病毒已成为全球人类健康的潜在威胁。之前的药物再利用筛选确定已批准的驱虫药氯硝柳胺是寨卡病毒感染的小分子抑制剂。然而，由于抗蠕虫药物通常设计为口服时吸收率较低，氯硝柳胺非常有限的生物利用度可能会阻碍其直接重新用作抗病毒药物。在这里，我们针对氯硝柳胺的苯胺和水杨酸区域进行了 SAR 研究，以改善微粒体代谢稳定性、渗透性和溶解性等理化性质。我们发现水杨酸区域的 5-溴取代保留了效力，同时提供了更好的药物样特性。具有 2'-OMe 和 2'-H 取代的苯胺区域的其他修饰也是有利的。我们发现4'-NO 2取代基可以被4'-CN或4'-CF 3取代基取代。总之，这些修饰为优化氯硝柳胺的结构提供了基础，以改善氯硝柳胺类似物作为治疗寨卡和其他病毒感染的药物先导候选药物的全身暴露。事实上，关键的类似物也能够将细胞从 SARS-CoV-2 感染的细胞病变效应中拯救出来，这表明与针对 COVID-19 大流行的治疗策略的相关性。
• [EN] CHEMICAL MODULATORS OF SIGNALING PATHWAYS AND THERAPEUTIC USE<br/>[FR] MODULATEURS CHIMIQUES DES VOIES DE SIGNALISATION ET UTILISATION THÉRAPEUTIQUE
  申请人：UNIV DUKE

  公开号：WO2016210289A1

  公开（公告）日：2016-12-29

  Described are methods of treating a disease associated with dysregulation of the Wnt/Frizzled signaling pathway. The methods include identifying subjects in need of therapy, administering inhibitors of the Wnt/Frizzled signaling pathway, pharmaceutical compositions including the inhibitors, and methods of using the compounds and compositions for treating cancer, bacterial and viral infection, lupus, type II diabetes, nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in a subject.

  描述了治疗与Wnt/Frizzled信号通路失调相关的疾病的方法。这些方法包括识别需要治疗的对象，给予Wnt/Frizzled信号通路抑制剂，包括这些抑制剂的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗癌症、细菌和病毒感染、红斑狼疮、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎（NASH）和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的方法。
• [EN] SMALL MOLECULE INHIBITORS OF SARS-COV-2 INFECTIONS<br/>[FR] INHIBITEURS À PETITES MOLÉCULES D'INFECTIONS PAR SARS-COV-2
  申请人：THE USA AS REPRESENTED BY THE SECRETARY DEPT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES

  公开号：WO2022109148A1

  公开（公告）日：2022-05-27

  The present disclosure relates generally to compounds, pharmaceutical compositions comprising them, and methods of using the compounds and compositions for treating disease caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), commonly referred to as coronavirus disease 2019 (COVID-19). The present disclosure relates more particularly to small molecule inhibitors of SARS-CoV-2 of Formula (II) and prodrug derivatives thereof of Formula (I), and methods of treating COVID-19 therewith.

  本公开涉及化合物、包含它们的药物组合物以及使用这些化合物和组合物治疗由严重急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的疾病，通常称为2019冠状病毒病（COVID-19）的方法。本公开特别涉及SARS-CoV-2的小分子抑制剂II式和其前药衍生物I式，以及使用它们治疗COVID-19的方法。