4,9-dibromo-2,7-bis((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)benzo[lmn][3,8]phenanthroline-1,3,6,8(2H,7H)-tetraone | 1429028-91-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 4,9-dibromo-2,7-bis((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)benzo[lmn][3,8]phenanthroline-1,3,6,8(2H,7H)-tetraone
• 英文别名: 2,9-dibromo-6,13-bis(oxan-4-ylmethyl)-6,13-diazatetracyclo[6.6.2.04,16.011,15]hexadeca-1,3,8,10,15-pentaene-5,7,12,14-tetrone
• CAS: 1429028-91-0
• 化学式: C₂₆H₂₄Br₂N₂O₆
• 分子量: 620.294
• InChiKey: VTNIHZVNEOVUGP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  93.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪 、 4,9-dibromo-2,7-bis((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)benzo[lmn][3,8]phenanthroline-1,3,6,8(2H,7H)-tetraone 以 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 以20%的产率得到4,9-bis((3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl)amino)-2,7-bis-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)benzo[lmn][3,8]phenanthroline-1,3,6,8(2H,7H)-tetraone
  参考文献：
  名称：

  胰腺癌细胞中萘二酰亚胺G-四链体配体作为端粒靶向剂的基于结构的设计和评估

  摘要：

  具有正电荷末端的四取代萘二酰亚胺（ND）衍生物是人端粒和基因启动子DNA四链体的有效稳定剂，可在体外和体内抑制人癌细胞的生长。本研究报告使用基于结构的设计增强了早期ND化合物的药理特性。具有人类端粒分子内四链体的三个复合物的晶体结构表明，四个强碱性N-甲基-哌嗪基团中的两个可以被碱性较低的吗啉基团取代，而在四链体的凹槽中没有分子间相互作用的损失。这些新化合物与人端粒四链体DNA保持高度亲和力，但对带有MIC PaCa-2胰腺癌细胞系的效力要高10倍，并带有IC50个值约为10 nM。铅化合物诱导细胞衰老，但在抑制细胞增殖所需的纳摩尔剂量水平上，不抑制端粒酶活性。对用先导化合物处理的MIA PaCa-2细胞进行的基因阵列qPCR分析显示，显着剂量依赖性地调节了不同基因的子集，包括强烈诱导DNA损伤应答基因CDKN1A，DDIT3，GADD45A / G和PPM1D，以及抑制涉及端粒维持的基因，包括hPOT1和PARP1。

  DOI：

  10.1021/jm301899y
• 作为产物：
  描述：

  1,4,5,8-萘四甲酸酐 在 硫酸 、 溶剂黄146 、 1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮 作用下， 反应 5.0h， 生成 4,9-dibromo-2,7-bis((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)benzo[lmn][3,8]phenanthroline-1,3,6,8(2H,7H)-tetraone
  参考文献：
  名称：

  胰腺癌细胞中萘二酰亚胺G-四链体配体作为端粒靶向剂的基于结构的设计和评估

  摘要：

  具有正电荷末端的四取代萘二酰亚胺（ND）衍生物是人端粒和基因启动子DNA四链体的有效稳定剂，可在体外和体内抑制人癌细胞的生长。本研究报告使用基于结构的设计增强了早期ND化合物的药理特性。具有人类端粒分子内四链体的三个复合物的晶体结构表明，四个强碱性N-甲基-哌嗪基团中的两个可以被碱性较低的吗啉基团取代，而在四链体的凹槽中没有分子间相互作用的损失。这些新化合物与人端粒四链体DNA保持高度亲和力，但对带有MIC PaCa-2胰腺癌细胞系的效力要高10倍，并带有IC50个值约为10 nM。铅化合物诱导细胞衰老，但在抑制细胞增殖所需的纳摩尔剂量水平上，不抑制端粒酶活性。对用先导化合物处理的MIA PaCa-2细胞进行的基因阵列qPCR分析显示，显着剂量依赖性地调节了不同基因的子集，包括强烈诱导DNA损伤应答基因CDKN1A，DDIT3，GADD45A / G和PPM1D，以及抑制涉及端粒维持的基因，包括hPOT1和PARP1。

  DOI：

  10.1021/jm301899y

文献信息

• The influence of positional isomerism on G-quadruplex binding and anti-proliferative activity of tetra-substituted naphthalene diimide compounds
  作者：Sheila Mpima、Stephan A. Ohnmacht、Maria Barletta、Jarmila Husby、Luke C. Pett、Mekala Gunaratnam、Stephen T. Hilton、Stephen Neidle

  DOI：10.1016/j.bmc.2013.05.027

  日期：2013.10

  The synthesis together with biophysical and biological evaluation of a series of tetra-substituted naphthalene diimide (ND) compounds, are presented. These compounds are positional isomers of a recently-described series of quadruplex-binding ND derivatives, in which the two N-methyl-piperidine-alkyl side-chains have now been interchanged with the positions of side-chains bearing a range of end-groups. Molecular dynamics simulations of a pair of positional isomers are in accord with the quadruplex stabilization and biological data for these compounds. Analysis of structure-activity data indicates that for compounds where the side-chains are not of equivalent length then the positional isomers described here tend to have improved cell proliferation potency and in some instances, superior quadruplex stabilization ability. (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• US20140275062A1
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• US9493460B2
  申请人：——

  公开号：US9493460B2

  公开（公告）日：2016-11-15
• Structure-Based Design and Evaluation of Naphthalene Diimide G-Quadruplex Ligands As Telomere Targeting Agents in Pancreatic Cancer Cells
  作者：Marialuisa Micco、Gavin W. Collie、Aaron G. Dale、Stephan A. Ohnmacht、Ingrida Pazitna、Mekala Gunaratnam、Anthony P. Reszka、Stephen Neidle

  DOI：10.1021/jm301899y

  日期：2013.4.11

  charged termini are potent stabilizers of human telomeric and gene promoter DNA quadruplexes and inhibit the growth of human cancer cells in vitro and in vivo. The present study reports the enhancement of the pharmacological properties of earlier ND compounds using structure-based design. Crystal structures of three complexes with human telomeric intramolecular quadruplexes demonstrate that two of the

  具有正电荷末端的四取代萘二酰亚胺（ND）衍生物是人端粒和基因启动子DNA四链体的有效稳定剂，可在体外和体内抑制人癌细胞的生长。本研究报告使用基于结构的设计增强了早期ND化合物的药理特性。具有人类端粒分子内四链体的三个复合物的晶体结构表明，四个强碱性N-甲基-哌嗪基团中的两个可以被碱性较低的吗啉基团取代，而在四链体的凹槽中没有分子间相互作用的损失。这些新化合物与人端粒四链体DNA保持高度亲和力，但对带有MIC PaCa-2胰腺癌细胞系的效力要高10倍，并带有IC50个值约为10 nM。铅化合物诱导细胞衰老，但在抑制细胞增殖所需的纳摩尔剂量水平上，不抑制端粒酶活性。对用先导化合物处理的MIA PaCa-2细胞进行的基因阵列qPCR分析显示，显着剂量依赖性地调节了不同基因的子集，包括强烈诱导DNA损伤应答基因CDKN1A，DDIT3，GADD45A / G和PPM1D，以及抑制涉及端粒维持的基因，包括hPOT1和PARP1。