ethyl 2-((2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)(methyl)amino)benzoate | 1234479-74-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: ethyl 2-((2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)(methyl)amino)benzoate
• 英文别名: ethyl 2-[(2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)-methylamino]benzoate
• CAS: 1234479-74-3
• 化学式: C₁₄H₁₃ClN₄O₄
• 分子量: 336.735
• InChiKey: PBHWPTRXLAFEHB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  530.9±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.410±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 2-((2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)(methyl)amino)benzoate 在 铁粉 、 sodium hydride 、 溶剂黄146 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 2-氯-5,11-二甲基-5H-苯并[E]嘧啶并[5,4-B][1,4]二氮杂-6(11H)-
  参考文献：
  名称：

  发现了一系列5,11-二氢-6 H-苯并[ e ]嘧啶[5,4- b ] [1,4]二氮杂-6-酮类作为选择性PI3K-δ/γ抑制剂

  摘要：

  PI3K-δ和PI3K-γ的双重抑制是血液恶性肿瘤的既定治疗策略。报道的选择性靶向PI3K-δ/γ的分子在化学上是相似的，并且基于异喹啉-1（2 H）-one或喹唑啉-4（3 H）-one支架。在这里，我们报告了基于5,11-二氢-6 H-苯并[ e ]嘧啶[5,4- b ] [1,4]二氮杂-6-的一系列有效的，选择性的PI3K-δ/γ抑制剂一种支架具有可比的生化效能和对PI3K信号传导的细胞作用。我们设想这些分子将为开发下一代PI3K-δ/γ靶向治疗剂提供有用的线索。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.6b00209
• 作为产物：
  描述：

  N-甲基蒽 在 硫酸 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 ethyl 2-((2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)(methyl)amino)benzoate
  参考文献：
  名称：

  The p38-MK2-HuR pathway potentiates EGFRvIII–IL-1β-driven IL-6 secretion in glioblastoma cells

  摘要：

  胶质母细胞瘤(GBM)的微环境中含有高水平的炎症细胞因子白细胞介素6(IL-6),这有助于促进肿瘤进展和侵袭。GBM中常见的表皮生长因子受体变异体III(EGFRvIII)突变与更高的IL-6水平显著相关。此外,GBM肿瘤中升高的IL-1β水平也被认为能激活GBM细胞并增强IL-6的产生。然而,导致IL-6过度产生GBM中的致癌基因-微环境中的这些内在和外在因素之间的相互作用在很大程度上仍未得到理解。在这里,我们展示了EGFRvIII增强了IL-1β诱导的GBM细胞中的IL-6分泌。重要的是,在表达EGFRvIII的GBM细胞中,p38促分裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)和MAPK活化蛋白激酶2(MK2)的抑制剂最有效地减弱了IL-6的产生。在表达EGFRvIII的GBM细胞中,增强的IL-6产生和对药物p38 MAPK和MK2抑制剂的增加的敏感性与增加的依赖MK2的核质穿梭和IL-6 mRNA稳定蛋白——人抗原R(HuR)在胞质的积累相关。IL-1β刺激的p38 MAPK-MK2-HuR途径的激活在携带EGFRvIII的GBM细胞中显著增强了IL-6 mRNA的稳定性。进一步支持p38 MAPK-MK2-HuR途径在GBM炎症环境发展中的作用,在超过50%的被调查的GBM组织中发现了激活的MK2,并且与较低级别和继发性GBM相关。总的来说,p38 MAPK-MK2-HuR信号可能增强内在(EGFRvIII)和外在(IL-1β)因素发展GBM炎症环境的潜力。因此,进一步改进针对p38 MAPK、MK2和HuR的脑渗透和抗炎抑制剂可能有助于阻止低级别胶质瘤进展为侵袭性GBM。

  DOI：

  10.1038/onc.2014.225

文献信息

• [EN] PYRIMIDO-DIAZEPINONE KINASE SCAFFOLD COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING DCLK1/2-MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRIMIDO-DIAZÉPINONE KINASE DE TYPE ÉCHAFAUDAGE ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DES TROUBLES INDUITS PAR LES DCLK1/2
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018075608A1

  公开（公告）日：2018-04-26

  The present invention relates to use of pyrimido-diazepinone compounds that are able to modulate protein kinases such as doublecortin-like kinase (DCLK1) and doublecortin-like kinase 2 (DCLK2), which are members of serine/threonine-protein kinase family and Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase class of enzymes, and the use of such compounds in the treatment of various diseases, disorders or conditions.

  本发明涉及使用嘧啶二氮杂环己二酮类化合物，这些化合物能够调节蛋白激酶，如双皮质素样激酶（DCLK1）和双皮质素样激酶2（DCLK2），它们是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族和钙/钙调蛋白激酶类酶的成员，并且涉及将这些化合物用于治疗各种疾病、疾病或病况。
• Synthesis and Structure–Activity Relationships of DCLK1 Kinase Inhibitors Based on a 5,11-Dihydro-6<i>H</i>-benzo[<i>e</i>]pyrimido[5,4-<i>b</i>][1,4]diazepin-6-one Scaffold
  作者：Fleur M. Ferguson、Yan Liu、Wayne Harshbarger、Ling Huang、Jinhua Wang、Xianming Deng、Stephen J. Capuzzi、Eugene N. Muratov、Alexander Tropsha、Senthil Muthuswamy、Kenneth D. Westover、Nathanael S. Gray

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00596

  日期：2020.7.23

  inhibitor, DCLK1-IN-1, developed to aid the functional characterization of this important kinase. Here we describe the synthesis and structure–activity relationships of 5,11-dihydro-6H-benzo[e]pyrimido[5,4-b][1,4]diazepin-6-one DCLK1 inhibitors, resulting in the identification of DCLK1-IN-1.

  Doublecortin样激酶1（DCLK1）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在胃肠道癌（包括食道癌，胃癌，结肠直肠癌和胰腺癌）中过表达。DCLK1还用作簇状细胞的标志物，簇状细胞可调节肠道中的II型免疫力。但是，DCLK1的基板和功能尚未得到充分研究。我们最近描述了第一个选择性DCLK1 / 2抑制剂DCLK1-IN-1，该抑制剂的开发是为了辅助这一重要激酶的功能表征。在这里，我们描述了5,11-二氢-6 H-苯并[ e ]嘧啶基[5,4- b ] [1,4]二氮杂-6-1 DCLK1抑制剂的合成与构效关系，从而鉴定了DCLK1-IN-1。
• Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating DCLK1/2-mediated disorders
  申请人：DANA-FARBER CANCER INSTITUTE, INC.

  公开号：US11028089B2

  公开（公告）日：2021-06-08

  The present invention relates to use of pyrimido-diazepinone compounds that are able to modulate protein kinases such as doublecortin-like kinase (DCLK1) and doublecortin-like kinase 2 (DCLK2), which are members of serine/threonine-protein kinase family and Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase class of enzymes, and the use of such compounds in the treatment of various diseases, disorders or conditions.

  本发明涉及能够调节蛋白激酶如双皮质素样激酶（DCLK1）和双皮质素样激酶 2（DCLK2）的嘧啶二氮杂卓酮化合物的用途，这些蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族和 Ca2+/calmodulin 依赖性蛋白激酶类酶的成员，以及此类化合物在治疗各种疾病、失调或病症中的用途。
• [EN] PYRIMIDO-DIAZEPINONE KINASE SCAFFOLD COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS PYRIMIDO-DIAZÉPINONE D'ÉCHAFAUDAGE DE KINASE ET PROCÉDÉS DE TRAITEMENT DE TROUBLES
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2010080712A3

  公开（公告）日：2010-11-11
• Discovery of a benzo[e]pyrimido-[5,4-b][1,4]diazepin-6(11H)-one as a Potent and Selective Inhibitor of Big MAP Kinase 1
  作者：Xianming Deng、Qingkai Yang、Nicholas Kwiatkowski、Taebo Sim、Ultan McDermott、Jeffrey E. Settleman、Jiing-Dwan Lee、Nathanael S. Gray

  DOI：10.1021/ml100304b

  日期：2011.3.10

  Kinome-wide selectivity profiling of a collection of 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidines followed by cellular structure activity relationship-guided optimization resulted in the identification of moderately potent and selective inhibitors of BMK1/ERK5 exemplified by 11, 18, and 21. For example, 11 possesses a dissociation constant (K-d) for BMK1 of 19 nM, a cellular IC50 for inhibiting epidermal growth factor induced BMK1 autophosphorylation of 0.19 +/- 0.04 mu M, and an Ambit KINOMEscan selectivity score (Ss) of 0.035. Inhibitors 18 and I 21 are also potent BMK1 inhibitors and possess favorable pharmacokinetic properties which enable their use as pharmacological probes of BMK1-dependent phenomena as well as starting points for further optimization efforts.