(S)-5-bromo-3-(N-tert-butoxycarbonyl-2-amino-3-phenylpropyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-6-methyluracil | 352296-26-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (S)-5-bromo-3-(N-tert-butoxycarbonyl-2-amino-3-phenylpropyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-6-methyluracil
• 英文别名: tert-butyl N-[(2S)-1-[5-bromo-3-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-4-methyl-2,6-dioxopyrimidin-1-yl]-3-phenylpropan-2-yl]carbamate
• CAS: 352296-26-5
• 化学式: C₂₆H₂₈BrF₂N₃O₄
• 分子量: 564.427
• InChiKey: QSLVYIIQMBGXPG-SFHVURJKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  79
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-5-bromo-3-(N-tert-butoxycarbonyl-2-amino-3-phenylpropyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-6-methyluracil 在 barium dihydroxide 、 四(三苯基膦)钯 、 三氟乙酸 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 苯 为溶剂， 生成 3-((S)-2-Amino-3-phenyl-propyl)-1-(2,6-difluoro-benzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxy-phenyl)-6-methyl-1H-pyrimidine-2,4-dione
  参考文献：
  名称：

  3-[（2R）-氨基-2-苯基乙基] -1-（2,6-二氟苄基）-5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-6-甲基嘧啶-2,4-二酮（NBI 42902）一种有效的人促性腺激素释放激素受体拮抗剂。设计，合成以及体外和体内表征。

  摘要：

  在1、3和5位的一系列取代尿嘧啶的进一步结构-活性关系研究导致发现了人类促性腺激素释放激素受体的几种有效拮抗剂。已显示在3-位带有衍生自苯甘醇的侧链的尿嘧啶在猴子中具有口服生物利用度。3-[（2R）-氨基-2-苯基乙基] -1-（2,6-二氟苄基）-5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-6-甲基嘧啶-2,4-二酮（R-13b， NBI 42902）显示了对人GnRH受体的亚纳摩尔结合亲和力（K（i）= 0.56 nM），是一种有效的功能拮抗剂（在Ca（2+）通量测定中，IC（50）= 3.0 nM）。它也以高亲和力（K（i）= 3.9 nM）与猴子GnRH受体结合。此外，R-13b在食蟹猕猴口服后具有良好的血浆暴露，其C（max）为737 ng / mL，AUC为2392 ng / mL。h以10 mg / kg的剂量服用。此外，对cast割的雄性食蟹猴口服R-13b会导致血清黄体生成激素水平显

  DOI：

  10.1021/jm049218c
• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-L-苯丙氨醇 、 5-溴-1-(2,6-二氟苄基)-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 在 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 (S)-5-bromo-3-(N-tert-butoxycarbonyl-2-amino-3-phenylpropyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-6-methyluracil
  参考文献：
  名称：

  3-[（2R）-氨基-2-苯基乙基] -1-（2,6-二氟苄基）-5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-6-甲基嘧啶-2,4-二酮（NBI 42902）一种有效的人促性腺激素释放激素受体拮抗剂。设计，合成以及体外和体内表征。

  摘要：

  在1、3和5位的一系列取代尿嘧啶的进一步结构-活性关系研究导致发现了人类促性腺激素释放激素受体的几种有效拮抗剂。已显示在3-位带有衍生自苯甘醇的侧链的尿嘧啶在猴子中具有口服生物利用度。3-[（2R）-氨基-2-苯基乙基] -1-（2,6-二氟苄基）-5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-6-甲基嘧啶-2,4-二酮（R-13b， NBI 42902）显示了对人GnRH受体的亚纳摩尔结合亲和力（K（i）= 0.56 nM），是一种有效的功能拮抗剂（在Ca（2+）通量测定中，IC（50）= 3.0 nM）。它也以高亲和力（K（i）= 3.9 nM）与猴子GnRH受体结合。此外，R-13b在食蟹猕猴口服后具有良好的血浆暴露，其C（max）为737 ng / mL，AUC为2392 ng / mL。h以10 mg / kg的剂量服用。此外，对cast割的雄性食蟹猴口服R-13b会导致血清黄体生成激素水平显

  DOI：

  10.1021/jm049218c

文献信息

• Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
  申请人：Zhu Yun-Fei

  公开号：US20070208049A1

  公开（公告）日：2007-09-06

  GnRH receptor antagonists are disclosed that have utility in the treatment of a variety of sex-hormone related conditions in both men and women. The compounds of this invention have the structure: wherein A, Q, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 4 , R 5 , R 6 and n are as defined herein, including stereoisomers, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof. Also disclosed are compositions containing a compound of this invention in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, as well as methods relating to the use thereof for antagonizing gonadotropin-releasing hormone in a subject in need thereof.

  本发明揭示了GnRH受体拮抗剂，其在治疗男女性激素相关疾病方面具有用途。本发明的化合物具有以下结构：其中A、Q、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6和n的定义如本文所述，包括立体异构体、前药和其药学上可接受的盐。本发明还揭示了含有本发明化合物与药学上可接受的载体组合的组合物，以及与其相关的方法，用于在需要时对抗促性腺激素释放激素。
• 3-(2-Aminoalkyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-5- (2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-methyl- uracils as Orally Bioavailable Antagonists of the Human Gonadotropin Releasing Hormone Receptor
  作者：Fabio C. Tucci、Yun-Fei Zhu、Zhiqiang Guo、Timothy D. Gross、Patrick J. Connors,、Yinghong Gao、Martin W. Rowbottom、R. Scott Struthers、Greg J. Reinhart、Qiu Xie、Ta Kung Chen、Haig Bozigian、Anne L. Killam Bonneville、Andrew Fisher、Liping Jin、John Saunders、Chen

  DOI：10.1021/jm049791w

  日期：2004.7.1

  Uracils possessing N-3 side chains derived from various amino alcohols were designed and synthesized as potent human gonadotropin releasing hormone receptor antagonists. The compounds herein presented displayed superior metabolic stability than their predecessor molecules. Selected compounds from this series featured good oral bioavailability in mice and cynomolgus monkeys.
• US7179815B2
  申请人：——

  公开号：US7179815B2

  公开（公告）日：2007-02-20
• US7462625B2
  申请人：——

  公开号：US7462625B2

  公开（公告）日：2008-12-09
• 3-[(2<i>R</i>)-Amino-2-phenylethyl]-1-(2,6-difluorobenzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)- 6-methylpyrimidin-2,4-dione (NBI 42902) as a Potent and Orally Active Antagonist of the Human Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor. Design, Synthesis, and in Vitro and in Vivo Characterization
  作者：Fabio C. Tucci、Yun-Fei Zhu、R. Scott Struthers、Zhiqiang Guo、Timothy D. Gross、Martin W. Rowbottom、Oscar Acevedo、Yinghong Gao、John Saunders、Qiu Xie、Greg J. Reinhart、Xin-Jun Liu、Nicholas Ling、Anne K. L. Bonneville、Takung Chen、Haig Bozigian、Chen

  DOI：10.1021/jm049218c

  日期：2005.2.1

  antagonists of the human gonadotropin-releasing hormone receptor. Uracils bearing a side chain derived from phenylglycinol at the 3-position were shown to be orally bioavailable in monkeys. 3-[(2R)-Amino-2-phenylethyl]-1-(2,6-difluorobenzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)- 6-methylpyrimidin-2,4-dione (R-13b, NBI 42902) displayed subnanomolar binding affinity (K(i) = 0.56 nM) and was a potent functional antagonist

  在1、3和5位的一系列取代尿嘧啶的进一步结构-活性关系研究导致发现了人类促性腺激素释放激素受体的几种有效拮抗剂。已显示在3-位带有衍生自苯甘醇的侧链的尿嘧啶在猴子中具有口服生物利用度。3-[（2R）-氨基-2-苯基乙基] -1-（2,6-二氟苄基）-5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-6-甲基嘧啶-2,4-二酮（R-13b， NBI 42902）显示了对人GnRH受体的亚纳摩尔结合亲和力（K（i）= 0.56 nM），是一种有效的功能拮抗剂（在Ca（2+）通量测定中，IC（50）= 3.0 nM）。它也以高亲和力（K（i）= 3.9 nM）与猴子GnRH受体结合。此外，R-13b在食蟹猕猴口服后具有良好的血浆暴露，其C（max）为737 ng / mL，AUC为2392 ng / mL。h以10 mg / kg的剂量服用。此外，对cast割的雄性食蟹猴口服R-13b会导致血清黄体生成激素水平显