(1r,4r)-N¹,N¹,N⁴-trimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: (1r,4r)-N¹,N¹,N⁴-trimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine
• 英文别名: (1r,4r)-N1,N1,N4-trimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine
• 化学式: C₁₅H₂₄N₂
• 分子量: 232.369
• InChiKey: OIASUTOODHOZNU-SHTZXODSSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.61
• 重原子数：
  17.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  15.27
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  2.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1r,4r)-N¹,N¹,N⁴-trimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine 在 盐酸 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 水 、 caesium carbonate 、 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 (2S,4S)-4-(3-((4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl)(methyl)amino)-5-fluorophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Towards multitargeted ligands as pain therapeutics: Dual ligands of the Ca_vα2δ‐1 subunit of voltage‐gated calcium channel and the μ‐opioid receptor

  摘要：

  摘要 报告了一系列新的双重配体的合成和药理活性，这些配体对电压门控钙通道（Cavα2δ-1）的α2δ-1亚基和μ-阿片受体（MOR）具有双重活性，可作为新型疼痛治疗药物。这两个靶点原则上几乎没有共同特征，通过对与之相关的药理作用的仔细探索，设计出了同时具有这两种活性的新型化合物。双配体的构建始于已发表的 Cavα2δ-1 配体，并在其上添加了 MOR 配体药效元素。通过这项工作，我们获得了对两个靶点都具有良好亲和力、代谢和理化特性良好、药物间相互作用可能性低的新型氨基酸物质。一个具有代表性的化合物是 (2S,4S)-4-(4-氯-3-(((顺式)-4-(二甲基氨基)-4-苯基环己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯烷-2-羧酸，它在多个体内疼痛模型中显示出良好的镇痛活性，而且与吗啡相比，副作用更小。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202300473
• 作为产物：
  描述：

  4-(二甲氨基)-4-苯基环己烷-1-酮 、 甲胺 在 溶剂黄146 、 三乙酰氧基硼氢化钠 作用下， 以 甲醇 、 乙腈 为溶剂， 以27%的产率得到(1r,4r)-N¹,N¹,N⁴-trimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine
  参考文献：
  名称：

  [EN] NEW PYRROLIDINE-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES FOR TREATING PAIN AND PAIN RELATED CONDITIONS
  [FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS D'ACIDE PYRROLIDINE-2-CARBOXYLIQUE POUR LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR ET D'ÉTATS PATHOLOGIQUES ASSOCIÉS À LA DOULEUR

  摘要：

  本发明涉及对电压门控钙通道（VGCC）的亚单位α2δ，特别是对电压门控钙通道的α2δ-1亚单位或对电压门控钙通道（VGCC）的亚单位α2δ表现出药理活性的新化合物，特别是对电压门控钙通道的α2δ-1亚单位，以及与µ-阿片受体（MOR或μ-阿片）具有双重活性。该发明还涉及所述化合物的制备方法，以及包含它们的组合物，以及它们作为药物的用途（公式（I））。

  公开号：

  WO2020120606A1

文献信息

• DIALKYLAMINOARYLCYCLOALKYLAMIDE DERIVATIVES HAVING MULTIMODAL ACTIVITY AGAINST PAIN
  申请人：ESTEVE PHARMACEUTICALS, S.A.

  公开号：EP3858810A1

  公开（公告）日：2021-08-04

  The present invention relates to compounds of formula (I), where the variables are as defined in the claims, that show pharmacological activity towards the subunit α2δ of voltage-gated calcium channels (VGCC), especially the α2δ-1 subunit of voltage-gated calcium channels or dual activity towards the subunit α2δ of voltage-gated calcium channels (VGCC), especially the α2δ-1 subunit of voltage-gated calcium channels, and the µ-opioid receptor (MOR or mu-opioid). The invention also relates to a process for the preparation of said compounds as well as to compositions comprising them, and to their use as medicaments, particularly in the treatment of pain and pain-related conditions.

  本发明涉及化合物的公式（I），其中变量如权利要求所定义，该化合物对电压门控钙离子通道（VGCC）的亚单位α2δ具有药理活性，特别是对电压门控钙离子通道的α2δ-1亚单位或对电压门控钙离子通道的α2δ亚单位和µ-阿片受体（MOR或µ-阿片）具有双重活性。本发明还涉及制备所述化合物的方法，以及包含它们的组合物，以及它们作为药物的用途，特别是用于治疗疼痛和与疼痛相关的疾病。
• [EN] NEW PYRROLIDINE-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES FOR TREATING PAIN AND PAIN RELATED CONDITIONS<br/>[FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS D'ACIDE PYRROLIDINE-2-CARBOXYLIQUE POUR LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR ET D'ÉTATS PATHOLOGIQUES ASSOCIÉS À LA DOULEUR
  申请人：ESTEVE PHARMACEUTICALS SA

  公开号：WO2020120606A1

  公开（公告）日：2020-06-18

  The present invention relates to new compounds that show pharmacological activity towards the subunit α2δ of voltage-gated calcium channels (VGCC), especially the α2δ-1 subunit of voltage-gated calcium channels or dual activity towards the subunit α2δ of voltage-gated calcium channels (VGCC), especially the α2δ-1 subunit of voltage-gated calcium channels, and the µ-opiod receptor (MOR or mu-opioid). The invention is also related to the process for the preparation of said compounds as well as to compositions comprising them, and to their use as medicaments (formula (I)).

  本发明涉及对电压门控钙通道（VGCC）的亚单位α2δ，特别是对电压门控钙通道的α2δ-1亚单位或对电压门控钙通道（VGCC）的亚单位α2δ表现出药理活性的新化合物，特别是对电压门控钙通道的α2δ-1亚单位，以及与µ-阿片受体（MOR或μ-阿片）具有双重活性。该发明还涉及所述化合物的制备方法，以及包含它们的组合物，以及它们作为药物的用途（公式（I））。
• Towards multitargeted ligands as pain therapeutics: Dual ligands of the Ca_vα2δ‐1 subunit of voltage‐gated calcium channel and the μ‐opioid receptor
  作者：Anita Wegert、Menno Monnee、Wouter de Graaf、Frank van Holst、Giovanni Bolcato、José Luis Díaz、Albert Dordal、Enrique Portillo‐Salido、Raquel F. Reinoso、Sandra Yeste、Antoni Torrens、Carmen Almansa

  DOI：10.1002/cmdc.202300473

  日期：——

  The synthesis and pharmacological activity of a new series of dual ligands combining activities towards the α2δ‐1 subunit of voltage‐gated calcium channels (Ca_vα2δ‐1) and the μ‐opioid receptor (MOR) as novel pain therapeutics are reported. A careful exploration of the pharmacophores related to both targets, which in principle had few common characteristics, led to the design of novel compounds exhibiting both activities. The construction of the dual ligands started from published Ca_vα2δ‐1 ligands, onto which MOR ligand pharmacophoric elements were added. This exercise led to new amino‐acidic substances with good affinities on both targets as well as good metabolic and physicochemical profiles and low potential for drug‐drug interactions. A representative compound, (2S,4S)‐4‐(4‐chloro‐3‐(((cis)‐4‐(dimethylamino)‐4‐phenylcyclohexyl)methyl)‐5‐fluorophenoxy)pyrrolidine‐2‐carboxylic acid, displayed promising analgesic activities in several in vivo pain models as well as a reduced side‐effect profile in relation to morphine.

  摘要 报告了一系列新的双重配体的合成和药理活性，这些配体对电压门控钙通道（Cavα2δ-1）的α2δ-1亚基和μ-阿片受体（MOR）具有双重活性，可作为新型疼痛治疗药物。这两个靶点原则上几乎没有共同特征，通过对与之相关的药理作用的仔细探索，设计出了同时具有这两种活性的新型化合物。双配体的构建始于已发表的 Cavα2δ-1 配体，并在其上添加了 MOR 配体药效元素。通过这项工作，我们获得了对两个靶点都具有良好亲和力、代谢和理化特性良好、药物间相互作用可能性低的新型氨基酸物质。一个具有代表性的化合物是 (2S,4S)-4-(4-氯-3-(((顺式)-4-(二甲基氨基)-4-苯基环己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯烷-2-羧酸，它在多个体内疼痛模型中显示出良好的镇痛活性，而且与吗啡相比，副作用更小。