4-{4-[(1-di-tert-butoxycarbonylamino-isoquinolin-6-ylamino)carboxymethyl]phenyl}butyric acid benzyl ester | 943739-94-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 英文名称: 4-{4-[(1-di-tert-butoxycarbonylamino-isoquinolin-6-ylamino)carboxymethyl]phenyl}butyric acid benzyl ester
• 英文别名: 4-{4-[(1-di-tert-butoxycarbonylamino-isoquinolin-6-ylamino)-carboxymethyl]-phenyl}-butyric acid benzyl ester；2-[[1-[Bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]isoquinolin-6-yl]amino]-2-[4-(4-oxo-4-phenylmethoxybutyl)phenyl]acetic acid
• CAS: 943739-94-4
• 化学式: C₃₈H₄₃N₃O₈
• 分子量: 669.775
• InChiKey: LWIDKTVWNKAHQX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.6
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.34
• 拓扑面积：
  144
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-{4-[(1-di-tert-butoxycarbonylamino-isoquinolin-6-ylamino)carboxymethyl]phenyl}butyric acid benzyl ester 在 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0 ℃ 、379.22 kPa 条件下， 反应 3.0h， 生成 2-(1-amino-isoquinolin-6-ylamino)-4,11-diaza-tricyclo[14.2.2.1^6,10]henicosa-1⁽¹⁹⁾,6,8,10⁽²¹⁾,16⁽²⁰⁾,17-hexaene-3,12-dione trifluoroacetic acid salt
  参考文献：
  名称：

  基于结构的大环凝血因子VIIa抑制剂的设计

  摘要：

  基于苯基吡咯烷铅的晶体结构和随后的分子建模结果，我们设计和合成了一系列新的大环FVIIa抑制剂。最佳的16元大环比无环类似物的效价高60倍。通过结合P1'烷基砜和P2甲基进行的进一步效能优化提供了一个大环，其TF / FVIIa K i = 1.6 nM，对一组7种丝氨酸蛋白酶的优异选择性，以及FVII缺乏的凝血酶原时间EC 2 x = 1.2μM。这种有效的，选择性的大环骨架的发现为开发口服生物利用的FVIIa抑制剂开辟了新的可能性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b00788
• 作为产物：
  描述：

  4-[4-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]butyric acid 在 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醚 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 4-{4-[(1-di-tert-butoxycarbonylamino-isoquinolin-6-ylamino)carboxymethyl]phenyl}butyric acid benzyl ester
  参考文献：
  名称：

  基于结构的大环凝血因子VIIa抑制剂的设计

  摘要：

  基于苯基吡咯烷铅的晶体结构和随后的分子建模结果，我们设计和合成了一系列新的大环FVIIa抑制剂。最佳的16元大环比无环类似物的效价高60倍。通过结合P1'烷基砜和P2甲基进行的进一步效能优化提供了一个大环，其TF / FVIIa K i = 1.6 nM，对一组7种丝氨酸蛋白酶的优异选择性，以及FVII缺乏的凝血酶原时间EC 2 x = 1.2μM。这种有效的，选择性的大环骨架的发现为开发口服生物利用的FVIIa抑制剂开辟了新的可能性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b00788

文献信息

• MACROCYCLIC FACTOR VIIA INHIBITORS USEFUL AS ANTICOAGULANTS
  申请人：Priestley Eldon Scott

  公开号：US20090281139A1

  公开（公告）日：2009-11-12

  The present invention relates generally to novel macrocycles of Formula (I): or stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or prodrugs thereof, wherein the variables A, B, L, M, W, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , and R 10 are as defined herein. These compounds are selective inhibitors of the serine protease coagulation factor VIIa which can be used as medicaments.

  本发明涉及一般的新型大环化合物，其化学式为（I）或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化合物或前药，其中变量A、B、L、M、W、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如本文中所定义。这些化合物是选择性抑制剂凝血因子VIIa的丝氨酸蛋白酶，可用作药物。
• WO2007/76431
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• US7592331B2
  申请人：——

  公开号：US7592331B2

  公开（公告）日：2009-09-22
• [EN] MACROCYCLIC FACTOR VIIA INHIBITORS USEFUL AS ANTICOAGULANTS<br/>[FR] INHIBITEURS DU FACTEUR MACROCYCLIQUE VIIA UTILES EN TANT QU'ANTICOAGULANTS
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2007076431A1

  公开（公告）日：2007-07-05

  [EN] The present invention relates generally to novel macrocycles of Formula (I): or stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, thereof, wherein the variables A, B, L, M, W, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, and R¹⁰ are as defined herein. These compounds are selective inhibitors of the serine protease coagulation factor VIIa which can be used as medicaments.
  [FR] La présente invention concerne de manière générale de nouveaux macrocycles de formule (I) : ou des stéréoisomères, des tautomères, des sels pharmaceutiquement acceptables, des solvates de ces composés, les variables A, B, L, M, W, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ et R¹⁰ étant définies dans le présent document. Ces composés constituent des inhibiteurs sélectifs du facteur de coagulation de sérine protéase VIIa pouvant être utilisés en tant que médicaments.
• Structure-Based Design of Macrocyclic Coagulation Factor VIIa Inhibitors
  作者：E. Scott Priestley、Daniel L. Cheney、Indawati DeLucca、Anzhi Wei、Joseph M. Luettgen、Alan R. Rendina、Pancras C. Wong、Ruth R. Wexler

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b00788

  日期：2015.8.13

  On the basis of a crystal structure of a phenylpyrrolidine lead and subsequent molecular modeling results, we designed and synthesized a novel series of macrocyclic FVIIa inhibitors. The optimal 16-membered macrocycle was 60-fold more potent than an acyclic analog. Further potency optimization by incorporation of P1′ alkyl sulfone and P2 methyl groups provided a macrocycle with TF/FVIIa Ki = 1.6 nM

  基于苯基吡咯烷铅的晶体结构和随后的分子建模结果，我们设计和合成了一系列新的大环FVIIa抑制剂。最佳的16元大环比无环类似物的效价高60倍。通过结合P1'烷基砜和P2甲基进行的进一步效能优化提供了一个大环，其TF / FVIIa K i = 1.6 nM，对一组7种丝氨酸蛋白酶的优异选择性，以及FVII缺乏的凝血酶原时间EC 2 x = 1.2μM。这种有效的，选择性的大环骨架的发现为开发口服生物利用的FVIIa抑制剂开辟了新的可能性。