6-chloro-1-isopropyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 英文名称: 6-chloro-1-isopropyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
• 英文别名: 6-Chloro-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one；6-chloro-1-propan-2-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
• 化学式: C₈H₉ClN₄O
• 分子量: 212.639
• InChiKey: PEFKACKXDIWDIX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  59.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-chloro-1-isopropyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 在 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 (R)-6-((1-(4-chlorophenyl)ethyl)amino)-1-isopropyl-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
  参考文献：
  名称：

  新型选择性和口服生物利用性磷酸二酯酶-1抑制剂的发现，用于特发性肺纤维化的有效治疗。

  摘要：

  特发性肺纤维化（IPF）是一种缺乏有效疗法的慢性，进行性和破坏性肺病。为了鉴定磷酸二酯酶1（PDE1）抑制是否可以作为用于治疗IPF的一个新的目标作用，撞到引线结构优化对PDE9 / PDE1双重抑制剂（进行了[R ）- C33，导致化合物3米与对PDE1C的IC 50为2.9 nM，在PDE亚家族中具有出色的选择性，具有合理的类药物特性，并且作为抗IPF剂具有显着的药效学作用。口服化合物3m （10 mg / kg）在博来霉素诱导的IPF大鼠模型中比吡非尼酮（150 mg / kg）发挥更大的抗肺纤维化作用，并在体外阻止转化生长因子-β诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。 PDE1抑制可作为有效治疗IPF的新目标。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00711
• 作为产物：
  描述：

  5-amino-1-(propan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 在 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 18.5h， 生成 6-chloro-1-isopropyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] TRICYCLIC DERIVATIVE
  [FR] DÉRIVÉ TRICYCLIQUE

  摘要：

  本文披露了作为磷酸二酯酶1（PDE1）抑制剂有用的化合物，以及其组成物和使用方法。

  公开号：

  WO2016042775A1

文献信息

• SUBSTITUTED METHYL PYRAZOLOPYRIMIDINONE AND METHYL IMIDAZOPYRAZINONE COMPOUNDS AS PDE1 INHIBITORS
  申请人：Dart NeuroScience, LLC

  公开号：US20190177327A1

  公开（公告）日：2019-06-13

  A chemical entity of Formula (I) or Formula (II): wherein R a , R b , R e , and R f have any of the values described herein, and compositions comprising such chemical entities; methods of making them; and their use in a wide range of methods, including metabolic and reaction kinetic studies; detection and imaging techniques; radioactive treatments; modulating and treating disorders mediated by PDE1 activity or dopaminergic signaling; treating neurological disorders, CNS disorders, dementia, neurodegenerative diseases, and trauma-dependent losses of function; treating stroke, including cognitive and motor deficits during stroke rehabilitation; facilitating neuroprotection and neurorecovery; enhancing the efficiency of cognitive and motor training, including animal skill training protocols; and treating peripheral disorders, including cardiovascular, renal, hematological, gastroenterological, liver, cancer, fertility, and metabolic disorders.

  化学实体的化学式（I）或化学式（II）：其中Ra、Rb、Re和Rf可以具有本文中描述的任何值，以及包含这种化学实体的组合物；制备它们的方法；以及它们在各种方法中的使用，包括代谢和反应动力学研究；检测和成像技术；放射性治疗；调节和治疗由PDE1活性或多巴胺信号传导介导的疾病；治疗神经系统疾病、中枢神经系统疾病、痴呆、神经退行性疾病以及依赖创伤的功能丧失；治疗中风，包括中风康复期间的认知和运动功能障碍；促进神经保护和神经恢复；增强认知和运动训练的效率，包括动物技能训练方案；以及治疗外周疾病，包括心血管、肾脏、血液、胃肠、肝脏、癌症、生育和代谢紊乱。
• TRICYCLIC GUANIDINE DERIVATIVE
  申请人：Sunovion Pharmaceuticals Inc.

  公开号：US20160083400A1

  公开（公告）日：2016-03-24

  Disclosed are compounds useful as inhibitors of Phosphodiesterase 1 (PDE1), compositions thereof, and methods of using the same.

  揭示了作为磷酸二酯酶1（PDE1）抑制剂有用的化合物，以及它们的组合物和使用方法。
• Structural Asymmetry of Phosphodiesterase-9A and a Unique Pocket for Selective Binding of a Potent Enantiomeric Inhibitor
  作者：Manna Huang、Yongxian Shao、Jianying Hou、Wenjun Cui、Beibei Liang、Yingchun Huang、Zhe Li、Yinuo Wu、Xinhai Zhu、Peiqing Liu、Yiqian Wan、Hengming Ke、Hai-Bin Luo

  DOI：10.1124/mol.115.099747

  日期：2015.11

  Phosphodiesterase-9 (PDE9) inhibitors have been studied as potential therapeutics for treatment of central nervous system diseases and diabetes. Here, we report the discovery of a new category of PDE9 inhibitors by rational design on the basis of the crystal structures. The best compound, (S)-6-((1-(4-chlorophenyl)ethyl)amino)-1-cyclopentyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[3,4-day]pyrimidin-4-one [(S)-C33], has an IC50 value of 11 nM against PDE9 and the racemic C33 has bioavailability of 56.5% in the rat pharmacokinetic model. The crystal structures of PDE9 in the complex with racemic C33, (R)-C33, and (S)-C33 reveal subtle conformational asymmetry of two M-loops in the PDE9 dimer and different conformations of two C33 enantiomers. The structures also identified a small hydrophobic pocket that interacts with the tyrosyl tail of (S)-C33 but not with (R)-C33, and is thus possibly useful for improvement of selectivity of PDE9 inhibitors. The asymmetry of the M-loop and the different interactions of the C33 enantiomers imply the necessity to consider the whole PDE9 dimer in the design of inhibitors.

  磷酸二酯酶 9 (PDE9) 抑制剂已被研究作为治疗中枢神经系统疾病和糖尿病的潜在疗法。在此，我们报告通过基于晶体结构的合理设计发现了一类新的PDE9抑制剂。最好的化合物，(S)-6-((1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-1-环戊基-1,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[3,4-天]嘧啶- 4-one [(S)-C33]，对 PDE9 的 IC50 值为 11 nM，外消旋 C33 在大鼠药代动力学模型中的生物利用度为 56.5%。 PDE9 与外消旋 C33、(R)-C33 和 (S)-C33 复合物的晶体结构揭示了 PDE9 二聚体中两个 M 环的微妙构象不对称性以及两个 C33 对映体的不同构象。该结构还鉴定出一个小的疏水口袋，它与 (S)-C33 的酪氨酰尾相互作用，但不与 (R)-C33 相互作用，因此可能可用于提高 PDE9 抑制剂的选择性。 M 环的不对称性和 C33 对映体的不同相互作用意味着在抑制剂设计中需要考虑整个 PDE9 二聚体。
• 一种取代吡唑[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
  申请人：中山大学

  公开号：CN111747960B

  公开（公告）日：2022-07-26

  本发明公开了一种取代吡唑[3,4‑d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构如式(I)或式(Ⅱ)所示。本发明提供的化合物对磷酸二酯酶一型(PDE1)表现出良好的抑制作用，可作为磷酸二酯酶一型抑制剂应用；同时，由本发明所述化合物制备的药物对肺动脉高压和特发性肺纤维化具有较好的疗效；可见，本发明所述化合物在制备成为肺动脉高压和特发性肺纤维化药物具有重要的药用价值和广泛的应用前景。另外，本发明所述化合物结构新颖，其制备方法简单，适用于大规模工业生产及应用。
• N-SUBSTITUTED PYRAZOLO [3,4-D] PYRIMIDINE KETONE COMPOUND, AND PREPARATION PROCESS AND USE THEREOF
  申请人：SUN YAT-SEN UNIVERSITY

  公开号：US20150218168A1

  公开（公告）日：2015-08-06

  Disclosed are an N-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine ketone compound of formula (I), and a preparation process and use thereof as a phosphodiesterase IX (PDEIX) inhibitor: wherein R′ is selected from isopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, isobutyl, and o-chlorophenyl; when R″═CH 3 , R represents benzyl; and when R″═H, R is selected from 3-methylpyridine, 1-phenylethyl, 1-(4-chlorophenyl)ethyl, D- or L-configured CHCH 3 CONHR′″, D- or L-configured CH 2 CONHR′″, D- or L-configured CH 2 CH 2 CONHR′″; wherein R 1 is selected from hydrogen, chlorine, methoxy, methyl, trifluoromethyl, dimethoxy, methylenedioxy, and dichlorine, and R 2 is selected from hydrogen, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methyl, dimethoxy, and 2-methyl-4-methoxy, and wherein R′″ is p-methoxyphenyl.

  本发明公开了一种式为(I)的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮化合物，以及其作为磷酸二酯酶IX（PDEIX）抑制剂的制备方法和用途： 其中， 当R″ = CH3时，R代表苄基； 当R″ = H时，R选自3-甲基吡啶，1-苯乙基，1-(4-氯苯基)乙基，D-或L-构型的CH CONHR′″，D-或L-构型的CH2CONHR′″，D-或L-构型的CH2CH2CONHR′″； 其中R′选自异丙基，环戊基，环己基，异丁基和o-氯苯基； 其中R1选自氢，氯，甲氧基，甲基，三氟甲基，二甲氧基，甲亚氧基和二氯，R2选自氢，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，甲基，二甲氧基和2-甲基-4-甲氧基，其中R′″为对甲氧基苯基。