2-methoxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-7,8-dihydronaphthalen-1-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: 2-methoxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-7,8-dihydronaphthalen-1-amine
• 化学式: C₂₀H₂₃NO₄
• 分子量: 341.407
• InChiKey: MKAJNQGWJAFIBW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  62.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-methoxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-7,8-dihydronaphthalen-1-amine 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 2-methoxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine
  参考文献：
  名称：

  Conformationnally restricted naphthalene derivatives type isocombretastatin A-4 and isoerianin analogues: Synthesis, cytotoxicity and antitubulin activity

  摘要：

  A novel series of dihydronaphtalene, tetrahydronaphtalene and naphtalene derivatives as restricted analogues of isoCA-4 were designed, synthesized and evaluated for their anticancer properties. High cell growth inhibition against four tumour cell lines was observed at a nanomolar level with dihydronaphtalenes 1d, e and 1h, tetrahydronaphtalene 2c and naphtalene 3c. Structure activity relationships are also considered. These compounds exhibited a significant inhibitory activity toward tubulin polymerization (IC50 = 2-3 mu M), comparable to that of isoCA-4. The effect of the lead compounds le and 2c on the cancer cells tested was associated with cell cycle arrest in the G(2)/M phase. Docking studies reveal that these compounds showed a binding mode similar to those observed with their non-constraint isoCA-4 and isoerianin congeners. (C) 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2012.03.001
• 作为产物：
  描述：

  1-溴-3,4,5-三甲氧基苯 在 正丁基锂 、 溶剂黄146 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 2-methoxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-7,8-dihydronaphthalen-1-amine
  参考文献：
  名称：

  设计，合成和生物学评估衍生自康普他汀，二氢萘和苯并sub烯的母体血管破坏剂的水溶性氨基酸前药结合物。

  摘要：

  靶向肿瘤脉管系统代表了在癌症治疗中的一种有趣的治疗策略。为了发现具有改善的水溶性和潜在更高的生物利用度的新的血管破坏剂，合成了有效的氨基康他汀，氨基二氢萘和氨基苯甲sub烯类似物的各种氨基酸前药共轭物（AAPC）及其相应的水溶性盐酸盐。对这些化合物抑制微管蛋白聚合的能力以及对选定的人类癌细胞系的细胞毒性进行了评估。基于氨基的亲本抗癌药7、8、32（也称为KGP05）和33（也称为KGP156）在所有评估的细胞系中均显示出强大的细胞毒性（GI50 = 0.11-40nM），它们是微管蛋白聚合的强抑制剂（IC50 =0.62-1.5μM）。研究了各种前药缀合物及其相应的盐是否被亮氨酸氨基肽酶（LAP）切割。甘氨酸水溶性AAPC中有四个（16、18、44和45）显示LAP定量裂解，导致释放出高细胞毒性母体药物，而其他前药则观察到部分裂解（<10-90％）（ 15、17、24、38和39）。19枚

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.01.007

文献信息

• [EN] DRUG-LINKER CONJUGATE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DE CONJUGUÉ MÉDICAMENT-LIEUR
  申请人：UNIV BAYLOR

  公开号：WO2017066668A1

  公开（公告）日：2017-04-20

  Compositions are disclosed having a cytotoxic and/or vascular disrupting agent (VDA) payload attached to a linker. The linker can be a cathepsin B protease cleavable linker or a non-cleavable linker that may degrade intracellularly. Methods for making and using the compositions are also provided. The compositions can be provided to a patient in need thereof with the composition coming into contact with a cancer cell to activate or release the cytotoxic and/or vascular disrupting agent payload.

  披露了具有细胞毒性和/或血管破坏剂（VDA）有效载荷与连接剂连接的组成物。连接剂可以是组织蛋白酶B蛋白水解酶可切割连接剂，也可以是在细胞内降解的非切割连接剂。还提供了制造和使用该组成物的方法。可以将该组成物提供给需要的患者，使该组成物与癌细胞接触，以激活或释放细胞毒性和/或血管破坏剂有效载荷。
• Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs
  申请人：——

  公开号：US20020055643A1

  公开（公告）日：2002-05-09

  A diverse set of tubulin binding ligands have been discovered which are structurally characterized, in a general sense, by a semi-rigid molecular framework capable of maintaining aryl-aryl, pseudo pi stacking distances appropriate for molecular recognition of tubulin. In phenolic or amino form, these ligands may be further functionalized to prepare phosphate esters, phosphate salts, and phosphoramidates capable of demonstrating selective targeting and destruction of tumor cell vasculature.

  已发现了一系列多样化的微管蛋白结合配体，这些配体在一般意义上的结构特征是具有半刚性分子框架，能够保持适合于微管蛋白分子识别的芳基-芳基、伪π-π堆积距离。在酚醛或氨基形式中，这些配体可以进一步功能化，制备磷酸酯、磷酸盐和磷酰胺酯，能够表现出对肿瘤细胞血管特异性靶向和破坏的能力。
• Structure Guided Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Benzosuberene Analogues as Inhibitors of Tubulin Polymerization
  作者：Haichan Niu、Tracy E. Strecker、Jeni L. Gerberich、James W. Campbell、Debabrata Saha、Deboprosad Mondal、Ernest Hamel、David J. Chaplin、Ralph P. Mason、Mary Lynn Trawick、Kevin G. Pinney

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00551

  日期：2019.6.13

  A promising design paradigm for small-molecule inhibitors of tubulin polymerization that bind to the colchicine site draws structural inspiration from the natural products colchicine and combretastatin A-4 (CA4). Our previous studies with benzocycloalkenyl and heteroaromatic ring systems yielded promising inhibitors with dihydronaphthalene and benzosuberene analogues featuring phenolic (KGP03 and KGP18)

  结合秋水仙碱位点的微管蛋白聚合的小分子抑制剂的一种有前途的设计范例从天然产物秋水仙碱和康维他汀A-4（CA4）中汲取了结构灵感。我们以前对苯并环烯基和杂芳族环系统的研究产生了有前途的抑制剂，该抑制剂具有以酚类（KGP03和KGP18）和苯胺类（KGP05和KGP156）同类物为主的二氢萘和苯并亚戊烯类似物。这些分子表现出双重作用机制，既起有效的血管破坏剂（VDA）的作用，又起高度细胞毒性的抗癌剂的作用。设计了另一系列的类似物以扩展功能基团的多样性并研究区域异构体的耐受性。十个新分子是微管蛋白聚合的有效抑制剂（IC50 < 5μM），其中七个具有与CA4，KGP18和KGP03相当的高效活性。对于最有效的药物之一，在大鼠体内生长的人类前列腺肿瘤异种移植物中使用动态生物发光成像技术证实了剂量依赖性血管关闭。
• BENZOSUBERENE ANALOGUES AND RELATED COMPOUNDS WITH ACTIVITY AS ANTICANCER AGENTS
  申请人：Baylor University

  公开号：US20200055805A1

  公开（公告）日：2020-02-20

  A series of benzosuberene analogues demonstrate effective inhibition of tubulin polymerization, cytotoxicity against human cancer cell lines, and vascular disruption in tumors.

  一系列苯噻二烯类似物展示了对微管聚合的有效抑制，对人类癌细胞系的细胞毒性以及对肿瘤的血管破坏作用。
• Efficient synthetic methodology for the construction of dihydronaphthalene and benzosuberene molecular frameworks
  作者：Deboprosad Mondal、Haichan Niu、Kevin G. Pinney

  DOI：10.1016/j.tetlet.2018.12.033

  日期：2019.1

  Benzosuberene analogues (1 and 2) and dihydronaphthalene analogues (3 and 4) function as potent inhibitors of tubulin polymerization, demonstrate pronounced cytotoxicity (low nM to pM range) against human cancer cell lines, and are promising vascular disrupting agents (VDAs). As such, these compounds represent lead anticancer agents with potential translatability towards the clinic. Methodology previously

  苯并亚戊烯类似物（1和2）和二氢萘类似物（3和4）作为微管蛋白聚合的有效抑制剂，对人癌细胞具有明显的细胞毒性（nM至pM范围低），并且是有希望的血管分裂剂（VDA）。这样，这些化合物代表具有潜在临床意义的铅抗癌剂。我们（和其他人）先前建立的方法促进了对各种结构和官能团修饰的合成访问，这些修饰是探索针对涉及这些（及相关）分子作为潜在治疗剂的开发的结构活性关系的考虑所必需的。在这些研究过程中，显而易见的是，有助于将酚基化合物直接转化为其相应的苯胺同类物的合成方法的可用性将是有益的。因此，为了改善可扩展性和总产率[45-57％（1）和32％（3）]，开发了针对这些目标酚（苯并亚戊烯1和二氢萘3）的修饰合成路线。此外，使用钯催化的胺化反应，以良好的收率（在三个步骤中> 60％）成功地将苯并sub基酚类类似物1和二氢萘基酚类类似物3成功地转化为其相应的苯胺类似物2和4。为了提高可扩展性和总收率[45