S-(+)-monodesmethylchlorpheniramine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: S-(+)-monodesmethylchlorpheniramine
• 英文别名: (3S)-3-(4-chlorophenyl)-N-methyl-3-pyridin-2-ylpropan-1-amine
• 化学式: C₁₅H₁₇ClN₂
• 分子量: 260.766
• InChiKey: UICFCNIVUDNZSW-AWEZNQCLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  24.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  马来酸右氯苯那敏 在 Α-D-吡喃葡萄糖6-磷酸 、 Wistar rat liver microsomes 、 烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸盐 作用下， 以 phosphate buffer 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 S-(+)-monodesmethylchlorpheniramine
  参考文献：
  名称：

  Stereoselective N-Demethylation of Chlorpheniramine by Rat-liver Microsomes and the Involvement of Cytochrome P450 Isozymes

  摘要：

  先前的研究表明，氯苯那敏的两个立体异构体在肝脏中的降解可能由不同类型的细胞色素P450催化。因此，已经在八周大雄性大鼠的肝微粒体中研究了氯苯那敏的立体选择性N-去甲基化以及细胞色素P450（CYP）同功酶的参与。 将混合氯苯那敏与雄性大鼠肝微粒体孵育导致形成单去甲基氯苯那敏（DMChp）的两个对映体。然而，DMChp的进一步代谢为双去甲基氯苯那敏（DDMChp）并未发生。内在清除（Vmax/Km）的S/R对映比约为2.0，表明N-去甲基化对S-(+)-氯苯那敏具有立体选择性。另一方面，虽然对于S-(+)-和R-(-)-DMChp的形成，随着苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒体，Vmax/Km值增加，但两个对映体的N-去甲基化速率没有差异。相反，3-甲基苯并蒽降低了S-(+)-氯苯那敏的N-去甲基化内在清除，并增加了R-(-)-氯苯那敏的值，显示对氯苯那敏的N-去甲基化没有立体选择性。两个对映体的N-去甲基化内在清除的差异是由于对催化酶的亲和力差异。这表明了在对映体的N-去甲基化中主要酶的立体选择性参与，被认为是CYP 2C11。抗CYP 2C11也部分抑制了暴露于苯巴比妥和3-甲基苯并蒽的大鼠肝微粒体中混合氯苯那敏的N-去甲基化。CYP 2B1也参与了两个对映体的N-去甲基化，这一点也得到了使用苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒体的实验结果的支持。然而，CYP1A1并未催化任何一个对映体的N-去甲基化。 这些结果表明，氯苯那敏S-(+)-对映体的N-去甙化在微粒体中优先发生，显示了CYP2C11的立体选择性贡献。免疫抑制研究还表明，氯苯那敏的两个对映体的N-去甲基化是由CYP2B1催化的，而不是由CYP1A1催化的。

  DOI：

  10.1111/j.2042-7158.1997.tb06791.x

文献信息

• IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS DUAL HISTAMINE (H1) AND PLATELET ACTIVATING FACTOR (PAF) ANTAGONISTS
  申请人：BRITISH BIOTECH PHARMACEUTICALS LIMITED

  公开号：EP0775139A1

  公开（公告）日：1997-05-28
• US5753671A
  申请人：——

  公开号：US5753671A

  公开（公告）日：1998-05-19
• [EN] IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS DUAL HISTAMINE (H1) AND PLATELET ACTIVATING FACTOR (PAF) ANTAGONISTS<br/>[FR] DERIVES D'IMIDAZOPYRIDINE UTILISES COMME ANTAGONISTES DU FACTEUR D'ACTIVATION PLAQUETTAIRE (PAF) ET DE LA DOUBLE HISTAMINE (H1)
  申请人：BRITISH BIOTECH PHARMACEUTICALS LIMITED

  公开号：WO1996005201A1

  公开（公告）日：1996-02-22

  (EN) Compounds of formula (II), wherein D is for example a group of formula (X), are dual H1/PAF antagonists.(FR) L'invention se rapporte à des composés de la formule (II) dans laquelle D représente, par exemple, un groupe de la formule (X), ces composés étant des antagonistes de H1/PAF.
• Stereoselective <i>N</i>-Demethylation of Chlorpheniramine by Rat-liver Microsomes and the Involvement of Cytochrome P450 Isozymes
  作者：Akio Nomura、Eiichi Sakurai、Noboru Hikichi

  DOI：10.1111/j.2042-7158.1997.tb06791.x

  日期：2011.4.12

  Previous studies have suggested that degradation of the two stereoisomers of chlorpheniramine in the liver might be catalysed by different types of cytochrome P450. Stereoselective N-demethylation of chlorpheniramine and the involvement of cytochrome P450 (CYP) isozymes have, therefore, been investigated in the liver microsomes of eight-week-old male rats.

  Incubation of racemic chlorpheniramine with liver microsomes from the male rat resulted in the formation of both enantiomers of monodesmethylchlorpheniramine (DMChp). Further metabolism of DMChp to didesmethylchlorpheniramine (DDMChp) did not, however, occur. The S/R enantiomeric ratio for intrinsic clearance (Vmax/Km) was approximately 2.0, suggesting that the N-demethylation was stereoselective for S-(+)-chlorpheniramine. On the other hand, although the Vmax/Km value for the formation of S-(+)- and R-(–)-DMChp increased with phenobarbitone-inducible rat-liver microsomes, there was no difference between the rates of N-demethylation of the enantiomers. In contrast, 3-methylcholanthrene reduced the intrinsic clearance of S-(+)-chlorpheniramine by N-demethylation and increased its value for R-(–)-chlorpheniramine, showing no stereoselectivity for the N-demethylation of chlorpheniramine. The difference between the intrinsic clearance of the two enantiomers by N-demethylation was because of differences in affinity for the catalysing enzyme. This is indicative of stereoselective involvement of the main enzyme concerned in the N-demethylation of the enantiomers, considered to be CYP 2C11. Anti-CYP 2C11 also partially inhibited the N-demethylation of racemic chlorpheniramine in rat-liver microsomes exposed to phenobarbitone and 3-methylcholanthrene. That CYP 2B1 was involved in the N-demethylation of both enantiomers was also supported by results from an experiment using phenobarbitone-inducible rat-liver microsomes. CYP1A1 did not, however, catalyse the N-demethylation of either enantiomer.

  These results indicate that N-demethylation of the S-(+)-enantiomer of chlorpheniramine occurs preferentially in the microsomes, demonstrating the stereoselective contribution of CYP2C11. Immunoinhibition studies suggest, moreover, that the N-demethylation of both chlorpheniramine enantiomers is catalysed by CYP2B1, but not by CYP1A1.

  先前的研究表明，氯苯那敏的两个立体异构体在肝脏中的降解可能由不同类型的细胞色素P450催化。因此，已经在八周大雄性大鼠的肝微粒体中研究了氯苯那敏的立体选择性N-去甲基化以及细胞色素P450（CYP）同功酶的参与。 将混合氯苯那敏与雄性大鼠肝微粒体孵育导致形成单去甲基氯苯那敏（DMChp）的两个对映体。然而，DMChp的进一步代谢为双去甲基氯苯那敏（DDMChp）并未发生。内在清除（Vmax/Km）的S/R对映比约为2.0，表明N-去甲基化对S-(+)-氯苯那敏具有立体选择性。另一方面，虽然对于S-(+)-和R-(-)-DMChp的形成，随着苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒体，Vmax/Km值增加，但两个对映体的N-去甲基化速率没有差异。相反，3-甲基苯并蒽降低了S-(+)-氯苯那敏的N-去甲基化内在清除，并增加了R-(-)-氯苯那敏的值，显示对氯苯那敏的N-去甲基化没有立体选择性。两个对映体的N-去甲基化内在清除的差异是由于对催化酶的亲和力差异。这表明了在对映体的N-去甲基化中主要酶的立体选择性参与，被认为是CYP 2C11。抗CYP 2C11也部分抑制了暴露于苯巴比妥和3-甲基苯并蒽的大鼠肝微粒体中混合氯苯那敏的N-去甲基化。CYP 2B1也参与了两个对映体的N-去甲基化，这一点也得到了使用苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒体的实验结果的支持。然而，CYP1A1并未催化任何一个对映体的N-去甲基化。 这些结果表明，氯苯那敏S-(+)-对映体的N-去甙化在微粒体中优先发生，显示了CYP2C11的立体选择性贡献。免疫抑制研究还表明，氯苯那敏的两个对映体的N-去甲基化是由CYP2B1催化的，而不是由CYP1A1催化的。