维司力农 | 81840-15-5

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 治疗慢性心功能不全药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 维司力农
• 中文别名: 威那利酮；3,4-二氢-6-[4-(3,4-二甲氧苯甲酰)-1-哌嗪基]-2(1H)-喹啉酮
• 英文名称: vesnarinone
• 英文别名: 6-[4-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril；6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazin-1-yl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one
• CAS: 81840-15-5
• 化学式: C₂₂H₂₅N₃O₄
• mdl: MFCD00867124
• 分子量: 395.458
• InChiKey: ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  238.1-239.5° (Tominaga); mp 238.1-239.8° (Shimizu)
• 沸点：
  519.41°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2414 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMSO:9.84(最大浓度 mg/mL);24.88(最大浓度 mM)DMSO:PBS (pH 7.2) (1:1):0.5(最大浓度 mg/mL);1.26(最大浓度.mM)DMF:3.0(最大浓度 mg/mL);7.59(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.363
• 拓扑面积：
  71.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

药理与米力农同为磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂。然而，维司力农还能激活Na+通道，促进Na+内流；抑制K+通道，延长动作电位时程；同时增加cAMP而促进Ca2+内流，并提升心肌收缩成分对Ca2+的敏感性。其特点为增强心肌收缩力而不增快心率，较少引起心肌耗氧量增加。临床应用中，维司力农能够明显改善心室收缩和舒张功能，降低病死率和心力衰竭恶化，同时提高生活质量。

不良反应 偶见心律失常、胸痛或压迫感、腹泻、腹痛、胃部不适、头痛、头重、肝功能异常及过敏。

生物活性 Vesnarinone是一种喹啉酮衍生物，其药效学效应包括抑制磷酸二酯酶III (PDE3) 活性，增加钙通量并减小钾通量。

化学性质 维司力农从乙醇-氯仿中结晶为无色颗粒状晶体，熔点238.1-239.5℃；或呈无臭无味的淡黄色结晶性粉末，熔点238.1-239.8℃。其最大吸收波长（甲醇、乙醇、氯仿）分别为：271nm（ε25100，25200，23000），溶解度（% 25℃）为冰醋酸18.68，氯仿14.19，苄醇5.913，N-甲基-2-吡咯啉酮3.407，二甲亚砜2.509，环丁砜1.229，二甲基甲酰胺1.179，二氧六环0.1653，甲醇0.1151，丙酮0.06389，乙醇0.04005，水0.002086。pKa值为2.86。

用途 维司力农能增强收缩力而不提高心率，因此较少引起心肌耗氧的增加，适用于轻至中度慢性心力衰竭的治疗。

生产方法 以6-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料。将该化合物（21.1g，0.13mol）和双（异溴乙基）胺氢溴酸盐（40.5g，0.13mol）溶于150ml乙醇中，回流搅拌8小时。冷却后，加入碳酸钠（13.8g，0.13mol），再继续回流搅拌8小时。冷却至室温后，过滤收集析出的沉淀，用乙醇洗涤，并进行乙醇-水重结晶，得到26.4g无色针状晶体的3,4-二氢-6-(1-哌嗪基)-2(1H)-喹啉酮氢溴酸盐，收率为64%，熔点为289-293℃（分解）。

将上述获得的喹啉酮衍生物（3.1g，0.010mol）与三乙胺（2.2g，0.022mol）溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，在冰浴冷却和搅拌下滴加3,4-二甲氧苯甲酰氯（2.2g，0.011mol），并将其溶解在10ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。加毕后，在室温下搅拌1小时。将反应液倾入冰水中，用氯仿提取。提取液用水洗涤，再以无水硫酸钠干燥，减压浓缩剩余物。使用硅胶层析技术，以氯仿-甲醇（100:1）洗脱，然后再进行乙醇-氯仿重结晶处理，得到2.7g无色颗粒状晶体的维司力农，收率为70%，熔点为238～239.5℃。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  维司力农 生成 藜芦酸
  参考文献：
  名称：

  SHIMIZU, T.;OSUMI, T.;NIIMI, K.;NAKAGAWA, K., ARZNEIM.-FORSCH., 1984, 34, N 3A, 334-341

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  在 copper diacetate 、 硼酸 、 palladium diacetate 、 特戊酸钠 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 二氯甲烷 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 45.0h， 生成 维司力农
  参考文献：
  名称：

  钯催化简单的芳烃通过噻吩苯砜化的位点选择性硼化†

  摘要：

  简单的芳烃的位点选择性硼化通过亲电子的thththrenation / Pd催化的硼化序列实现。实现这种操作上简单的过程的关键是使用Pd催化，该催化可以耐受在thththrenation步骤中使用的溶剂和酸性条件。该方案具有温和的条件，宽泛的官能团耐受性和简单的操作方法，适用于各种药物和复杂的生物活性分子的后期功能化。

  DOI：

  10.1002/cjoc.202000212

文献信息

• [EN] NOVEL AGENTS TARGETING CYP51<br/>[FR] NOUVEAUX AGENTS CIBLANT CYP51
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2015048306A1

  公开（公告）日：2015-04-02

  The invention provides inhibitors of a sterol C14-demethylase, a new series of 4- aminopyridyl-based lead inhibitors targeting Trypanosoma cruzi CYP51 (TcCYP51) developed using structure-based drug design as well as structure -property relationship (SPR) analyses. The screening hit starting point, LP 10 (KD < 42 nM; EC50 of 0.65 μΜ), has been optimized to give the potential leads that have low nanomolar binding affinity to TcCYP51 and significant activity against T. cruzi amastigotes cultured in human myoblasts. Many of the optimized compounds have improved microsome stability, and most are selective against the T. cruzi CYP51 relative to human CYPs 1A2, 2D6 and 3A4 (<50% inhibition at 1 μΜ). A rationale for the improvement of microsome stability and selectivity of inhibitors against human metabolic CYP enzymes is presented. In addition, the binding mode of several compounds of the invention with the T. brucei CYP51 (TbCYP51) ortholog has been characterized by x-ray structure analysis. Orally active compounds and their cyclodextrin complexes have been shown to be effective against Chagas-infected mice.

  该发明提供了一种甾醇C14-去甲基酶的抑制剂，这是一种新系列基于4-氨基吡啶的首选抑制剂，通过基于结构的药物设计以及结构-性质关系（SPR）分析来瞄准Trypanosoma cruzi CYP51（TcCYP51）而开发的。筛选起始点LP 10（KD < 42 nM；EC50为0.65 μΜ）已经经过优化，产生了具有低纳摩尔级别结合亲和力和对在人类肌细胞培养的T. cruzi游离体的显著活性的潜在首选抑制剂。许多经过优化的化合物具有改善的微粒体稳定性，大多数相对于人类CYPs 1A2、2D6和3A4对T. cruzi CYP51具有选择性（在1 μΜ下<50%的抑制）。提出了改善微粒体稳定性和抑制剂对人类代谢CYP酶的选择性的理由。此外，通过X射线结构分析表征了该发明的几种化合物与T. brucei CYP51（TbCYP51）同源物的结合方式。口服活性化合物及其环糊精复合物已被证明对克氏病感染的小鼠有效。
• [EN] AMIDOIMIDAZOPYRIDAZINES AS MKNK-1 KINASE INHIBITORS<br/>[FR] AMIDOIMIDAZOPYRIDAZINES À TITRE D'INHIBITEURS DE KINASES MKNK-1
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2014118135A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  The present invention relates to amido-substituted imidazopyridazine compounds of general formula (I) : in which A, R1, R2, R3, R4 and n are as defined in the claims, to methods of preparing said compounds, to intermediate compounds useful for preparing said compounds, to pharmaceutical compositions and combinations comprising said compounds and to the use of said compounds for manufacturing a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of a disease, in particular of a hyper- proliferative and/or angiogenesis disorder, as a sole agent or in combination with other active ingredients.

  本发明涉及一般式(I)的酰胺取代咪唑吡啶化合物，其中A、R1、R2、R3、R4和n如权利要求中所定义，以及制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的有用中间体化合物，包括所述化合物的药物组合物和组合物，以及利用所述化合物制造用于治疗或预防疾病的药物组合物，特别是用作唯一药剂或与其他活性成分结合。
• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cerulean Pharma Inc.

  公开号：US20130196906A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  Provided are methods relating to the use of CDP-therapeutic agent conjugates for the treatment of a disease or disorder, e.g., autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disorder, cardiovascular disease, or metabolic disorder. Also provided are CDP-therapeutic agent conjugates, particles comprising CDP-therapeutic agent conjugates, and compositions comprising CDP-therapeutic agent conjugates.

  提供了关于使用CDP-治疗剂偶联物治疗疾病或紊乱的方法，例如自身免疫疾病、炎症性疾病、中枢神经系统紊乱、心血管疾病或代谢紊乱。还提供了CDP-治疗剂偶联物、包含CDP-治疗剂偶联物的颗粒以及包含CDP-治疗剂偶联物的组合物。
• HETEROAROMATIC COMPOUNDS FOR USE AS HIF INHIBITORS
  申请人：Härter Michael

  公开号：US20110301122A1

  公开（公告）日：2011-12-08

  The present application relates to novel substituted aryl compounds, processes for their preparation, their use for treatment and/or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of hyperproliferative and angiogenic diseases and those diseases which arise from metabolic adaptation to hypoxic states. Such treatments can be carried out as monotherapy or also in combination with other medicaments or further therapeutic measures.

  本申请涉及新型取代芳基化合物，其制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防过度增殖和血管生成性疾病以及那些由于代谢适应缺氧状态而引起的疾病。这种治疗可以作为单独治疗进行，也可以与其他药物或进一步的治疗措施结合使用。
• [EN] BORON-CONTAINING RHO KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA RHO KINASE CONTENANT DU BORE
  申请人：PERCIPIAD INC

  公开号：WO2021011873A1

  公开（公告）日：2021-01-21

  The present invention provides boron-containing isoquinoline compounds as protein kinase-modulating compounds. These compounds are useful as neuroprotective and neuro-regenerative agents for the amelioration of glaucoma and other ocular neuropathies.

  本发明提供了含硼的异喹啉化合物作为蛋白激酶调节化合物。这些化合物可用作神经保护和神经再生剂，用于改善青光眼和其他眼神经病变。