N-三苯甲基奥美沙坦乙酯 | 172875-59-1

• 物质功能分类: 生物 - 细胞培养 - 添加剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 三苯基化合物
• 中文名称: N-三苯甲基奥美沙坦乙酯
• 英文名称: ethyl 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl-1H-imidazole-5-carboxylate
• 英文别名: Trityl olmesartan ethyl ester；ethyl 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2'-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]biphenyl-4-yl]methyl]imidazole-5-carboxylate；N-Trityl Olmesartan Ethyl Ester；ethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate
• CAS: 172875-59-1
• 化学式: C₄₅H₄₄N₆O₃
• 分子量: 716.883
• InChiKey: PKLGOYACZYXKDL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  164-167°C
• 沸点：
  889.7±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.18±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、甲醇（微溶、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  9.4
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-三苯甲基奥美沙坦乙酯 在 硫酸 、 水 、 potassium carbonate 、 potassium iodide 、 potassium hydroxide 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 奥美沙坦酯
  参考文献：
  名称：

  Olmesartan Medoxomil的工艺相关杂质的合成和理化特性。Sartan合成中是否存在5-（Biphenyl-2-yl）-1-triphenylmethyltetrazole中间体？

  摘要：

  在奥美沙坦多西米（OM）的多克级合成过程开发中，观察到两种主要的区域异构过程相关杂质以及最终的活性药物成分（API）。杂质被鉴定为OM的N-1-和N-2-（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基）甲基衍生物。合成了这两种化合物，其中奥美沙坦二氧嘧啶的N-2异构体是OM的新型杂质，并通过差示扫描量热法（DSC），红外光谱（IR），核磁共振光谱（NMR）和高分辨率质谱对其进行了全面表征。光谱/电喷雾电离（HRMS / ESI）。他们的1 H，（13）C和（15）N核磁共振信号已完全分配。N-三苯甲基美沙美坦乙基（N-三苯甲基美沙坦乙基）和N-三苯甲基美沙美坦的分子结构，使用单晶X射线衍射（SCXRD）解析和精制了OM合成中的关键中间体。SCXRD研究表明，OM的N-三苯甲基化中间体仅作为两种可能的区域异构体之一存在。在这些区域异构体的分子结构中，三苯甲基取代基连接到四唑环的N-2氮原子上

  DOI：

  10.3390/molecules201219762
• 作为产物：
  描述：

  2-丙基咪唑二羧酸 在 盐酸 、 potassium tert-butylate 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.17h， 生成 N-三苯甲基奥美沙坦乙酯
  参考文献：
  名称：

  非肽血管紧张素II受体拮抗剂：在4位带有烷基，烯基和羟烷基取代基的咪唑-5-羧酸及其合成化合物的合成，生物学活性和构效关系。

  摘要：

  制备了一系列在4-位带有烷基，烯基和羟烷基取代基的咪唑-5-羧酸及其相关化合物，并评估了它们对血管紧张素II（AII）受体的拮抗活性。其中，4-（1-羟烷基）-咪唑衍生物对AII受体具有很强的结合亲和力，并通过静脉内给药有效地抑制了AII诱导的升压反应。这些酸的各种酯通过口服显示出有效和持久的拮抗活性。最有前途的化合物是（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂-4-基）甲基（CS-866）和4-（1-羟基-1-甲基乙基）-的（新戊酰氧基）-甲基酯2-丙基-1-[（（2'-1H-四唑-5-基联苯-4-基）-甲基]咪唑-5-羧酸（26c）。

  DOI：

  10.1021/jm950450f

文献信息

• 一种奥美沙坦酯的制备方法
  申请人：山东罗欣药业集团股份有限公司

  公开号：CN105906614A

  公开（公告）日：2016-08-31

  本发明公开了一种奥美沙坦酯的制备方法，尤其是本发明的制备方法中利用4‑溴苯甲醛为起始原料，与2‑(2’‑三苯甲基四唑‑5‑基)苯基硼酸(Ⅲ)经过Suzuki偶联反应，NaBH4还原得到奥美沙坦酯中间体N‑三苯甲基‑5‑(4’‑羟甲基联苯‑2‑基)四唑(Ⅳ)，该中间体(Ⅳ)与2‑丙基‑4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)咪唑‑5‑羧酸乙酯反应直接进行反应得到化合物Ⅵ，再经过水解、酯化、脱保护得到奥美沙坦酯。与现有技术相比，该制备方法原料易得，副产物少，缩短反应路线，反应条件温和，操作简单，产品总收率提高，适合工业化生产。
• An improved process for the preparation of olmesartan medoxomil
  申请人：Cadila Pharmaceuticals Limited

  公开号：EP1916246A3

  公开（公告）日：2008-06-18

  Olmesartan medoxomil of high purity (99.3-99.7% by HPLC ) is prepared using an improved process of its intermediate, namely- ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2'-(2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5yl]biphenyl-4-yl]methyl]imidazole-5-carboxylate, comprising: Reacting ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazole-5-carboxylate with N-(Triphenylmethyl)-5-[4'-(bromomethyl)biphenyl-2- yl]tetrazole in an organic solvent in presence of a base and a phase transfer catalyst in non-aqueous system to give after workup, ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2'-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5yl]biphenyl-4-yl]methyl]imidazole-5-carboxylate, which is further processed, by following improved reaction conditions in three steps to provide substantially pure [HPLC purity 99.3 to 99.7 %] olmesartan medoxomil. A further process relates to the purification of olmesartan medoxomil by treatment with isopropyl alcohol and methyl ethyl ketone.

  高纯度奥美沙坦酯（HPLC检测为99.3-99.7%）是通过改进的中间体工艺制备的，即乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(2-(三苯甲基)-2H-四唑-5基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸乙酯，包括： 在有机溶剂中，在非水体系中，在碱和相转移催化剂的存在下，将乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯与N-(三苯甲基)-5-[4'-(溴甲基)联苯-2-基]四唑反应，经过处理后得到乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯甲基)-2H-四唑-5基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸乙酯，然后按照改进的反应条件进行三步处理，以提供高纯度[HPLC纯度99.3至99.7%]的奥美沙坦酯。 另一种工艺涉及通过异丙醇和甲乙酮处理来纯化奥美沙坦酯。
• Identification, Synthesis, and Comprehension of an Imidazole N-3 Regioisomeric Impurity of Olmesartan Medoxomil Key Intermediate
  作者：Jianwu Lu、Xiao Li、Shun Yuan、Yinquan Wang、Han Sun、Weizhao Weng、Yinfei Shi、Xiaoxu Wang、Kongcheng Huang、Xun Sun、Taizhi Wu

  DOI：10.1021/acs.oprd.2c00002

  日期：2022.4.15

  Trityl olmesartan ethyl ester (TOEE), a key intermediate of the launched angiotensin II receptor blocker olmesartan medoxomil, was built using two blocks via an N-alkylation reaction, wherein the imidazole N-1 isomer of this intermediate was the only isomeric product reported previously. Unexpectedly, from a sample of laboratory trials, an undesired impurity (a level of 0.2–0.3%) sharing the same molecular

  三苯甲基奥美沙坦乙酯 (TOEE) 是已上市的血管紧张素 II 受体阻滞剂奥美沙坦酯的关键中间体，它使用两个嵌段通过N-烷基化反应构建，其中咪唑N该中间体的-1 异构体是先前报道的唯一异构体产品。出乎意料的是，从实验室试验样本中，检测到与 TOEE 具有相同分子量的不需要的杂质（水平为 0.2-0.3%），并假定为 TOEE 的 N-3 区域异构杂质。因此，设计了五步内酯开环合成路线，并成功地用于获得该杂质，其结构与 NMR 和质谱完全匹配。随后的 SCXRD 表征直接证实了它是 N-3 区域异构体的初步推测，这是首次报道。接下来，合成了两种下游的活性药物成分（API）杂质，其中API的N-3杂质在欧洲药典色谱法下被证明与API分子密不可分，引入杂质鉴定的风险。为满足质量控制要求，开展了以杂质追踪和下游杂质控制策略为重点的序列调查。
• 高纯度三苯基奥美沙坦乙酯的制备方法
  申请人：黄冈鲁班药业股份有限公司

  公开号：CN110452228A

  公开（公告）日：2019-11-15

  本发明提供了一种高纯度奥美沙坦酯中间体三苯基奥美沙坦乙酯的制备方法。具体地，本发明提供的制备方法包括步骤：在第一溶剂中，在组合型催化剂和碳酸钾的存在下，使式2化合物和式3化合物反应，从而得到式1化合物；其中，所述组合型催化剂由聚乙二醇和2‑甲基吡咯烷酮组成。本发明制备方法能够显著降低产物式1中间体中式4和式5杂质的含量，提高式1中间体的纯度。
• 高純度オルメサルタンメドキソミルの製造方法
  申请人：大日本印刷株式会社

  公开号：JP2016023158A

  公开（公告）日：2016-02-08

  【課題】 高純度のオルメサルタンメドキソミルを製造する方法を提供すること。【解決手段】 ａ）水溶性有機溶媒中、トリチルオルメサルタンエチルエステルを塩基でけん化する工程と、 ｂ) 前記工程ａ）の生成物と４−クロロメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレンを、トリチルオルメサルタンエチルエステルに対して、０.５倍モル以上のヨウ化アルカリ金属塩の存在下で反応させる工程を含むトリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法。【選択図】なし

  【课题】提供制造高纯度奥美沙坦医药的方法。 【解决方案】a) 在水溶性有机溶剂中，用碱对三甲基奥美沙坦乙酯进行酰化反应的步骤，和 b) 将步骤a)的生成物和4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环己烯与三甲基奥美沙坦乙酯在存在0.5摩尔以上的碘化碱金属盐的情况下反应的步骤，制备三甲基奥美沙坦医药。 【选择图】无