N2-三苯甲基奥美沙坦酯 | 1020157-01-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 三苯基化合物
• 中文名称: N2-三苯甲基奥美沙坦酯
• 中文别名: N2-硝基奥美沙坦酯；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂-4-基)甲基5-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-3-[[4- [2-(2-三苯甲基四唑- 5-基)苯基]苯基]甲基]咪唑-4-羧酸酯
• 英文名称: trityl olmesartan medoxomil
• 英文别名: N2-Tritylolmesartan medoxomil；(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate
• CAS: 1020157-01-0
• 化学式: C₄₈H₄₄N₆O₆
• 分子量: 800.914
• InChiKey: KKYFOXOGKNDKRS-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  9.2
• 重原子数：
  60
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  144
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N2-三苯甲基奥美沙坦酯 在 溶剂黄146 作用下， 反应 2.5h， 以81%的产率得到奥美沙坦酯
  参考文献：
  名称：

  非肽血管紧张素II受体拮抗剂：在4位带有烷基，烯基和羟烷基取代基的咪唑-5-羧酸及其合成化合物的合成，生物学活性和构效关系。

  摘要：

  制备了一系列在4-位带有烷基，烯基和羟烷基取代基的咪唑-5-羧酸及其相关化合物，并评估了它们对血管紧张素II（AII）受体的拮抗活性。其中，4-（1-羟烷基）-咪唑衍生物对AII受体具有很强的结合亲和力，并通过静脉内给药有效地抑制了AII诱导的升压反应。这些酸的各种酯通过口服显示出有效和持久的拮抗活性。最有前途的化合物是（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂-4-基）甲基（CS-866）和4-（1-羟基-1-甲基乙基）-的（新戊酰氧基）-甲基酯2-丙基-1-[（（2'-1H-四唑-5-基联苯-4-基）-甲基]咪唑-5-羧酸（26c）。

  DOI：

  10.1021/jm950450f
• 作为产物：
  描述：

  5-[4’-(溴甲基)-[1,1’-联苯]-2-基]-2-(三苯基甲基)-2H-四氮唑 在 水 、 potassium carbonate 、 potassium iodide 、 potassium hydroxide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 46.0h， 生成 N2-三苯甲基奥美沙坦酯
  参考文献：
  名称：

  Olmesartan Medoxomil的工艺相关杂质的合成和理化特性。Sartan合成中是否存在5-（Biphenyl-2-yl）-1-triphenylmethyltetrazole中间体？

  摘要：

  在奥美沙坦多西米（OM）的多克级合成过程开发中，观察到两种主要的区域异构过程相关杂质以及最终的活性药物成分（API）。杂质被鉴定为OM的N-1-和N-2-（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基）甲基衍生物。合成了这两种化合物，其中奥美沙坦二氧嘧啶的N-2异构体是OM的新型杂质，并通过差示扫描量热法（DSC），红外光谱（IR），核磁共振光谱（NMR）和高分辨率质谱对其进行了全面表征。光谱/电喷雾电离（HRMS / ESI）。他们的1 H，（13）C和（15）N核磁共振信号已完全分配。N-三苯甲基美沙美坦乙基（N-三苯甲基美沙坦乙基）和N-三苯甲基美沙美坦的分子结构，使用单晶X射线衍射（SCXRD）解析和精制了OM合成中的关键中间体。SCXRD研究表明，OM的N-三苯甲基化中间体仅作为两种可能的区域异构体之一存在。在这些区域异构体的分子结构中，三苯甲基取代基连接到四唑环的N-2氮原子上

  DOI：

  10.3390/molecules201219762

文献信息

• Understanding and Controlling the Formation of an <i>N</i>-Alkyl Impurity in Olmesartan Medoxomil: A Derivative via Michael-Type Addition between Tetrazole and Mesityl Oxide In Situ Generated from Acetone
  作者：Jianwu Lu、Yinfei Shi、Xiao Li、Xiaomin Liang、Yinquan Wang、Shun Yuan、Taizhi Wu

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00506

  日期：2021.5.21

  2-yl-protected olmesartan medoxomil by NMR and mass spectrometry (MS). The formation mechanism of this impurity was investigated. In summary, the tetrazole of the final product was condensed with the potential genotoxic compound mesityl oxide generated from acetone self-condensation in acidic conditions to form the N-Alkyl impurity. Further quality control of the reaction was investigated using statistical

  在奥美沙坦medoxomil活性药物成分（API）中检测到未知杂质，通过NMR和质谱（MS）确定该杂质为2-甲基-4-氧戊丹-2-基保护的奥美沙坦medoxomil。研究了该杂质的形成机理。总而言之，将最终产物的四唑与在酸性条件下由丙酮自缩合生成的潜在的遗传毒性化合物异氰酸酯缩合，以形成N-烷基杂质。通过确定的筛选设计，使用统计方法（实验设计，DoE）对反应的进一步质量控制进行了研究。确定反应的关键因素以控制工艺参数。三批验证实验表明，N的生成-烷基杂质被抑制（＜0.1％），并且未检测到残留的均三甲苯氧化物（＜2.5ppm）。
• An improved process for the preparation of olmesartan medoxomil
  申请人：Cadila Pharmaceuticals Limited

  公开号：EP1916246A3

  公开（公告）日：2008-06-18

  Olmesartan medoxomil of high purity (99.3-99.7% by HPLC ) is prepared using an improved process of its intermediate, namely- ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2'-(2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5yl]biphenyl-4-yl]methyl]imidazole-5-carboxylate, comprising: Reacting ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazole-5-carboxylate with N-(Triphenylmethyl)-5-[4'-(bromomethyl)biphenyl-2- yl]tetrazole in an organic solvent in presence of a base and a phase transfer catalyst in non-aqueous system to give after workup, ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2'-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5yl]biphenyl-4-yl]methyl]imidazole-5-carboxylate, which is further processed, by following improved reaction conditions in three steps to provide substantially pure [HPLC purity 99.3 to 99.7 %] olmesartan medoxomil. A further process relates to the purification of olmesartan medoxomil by treatment with isopropyl alcohol and methyl ethyl ketone.

  高纯度奥美沙坦酯（HPLC检测为99.3-99.7%）是通过改进的中间体工艺制备的，即乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(2-(三苯甲基)-2H-四唑-5基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸乙酯，包括： 在有机溶剂中，在非水体系中，在碱和相转移催化剂的存在下，将乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯与N-(三苯甲基)-5-[4'-(溴甲基)联苯-2-基]四唑反应，经过处理后得到乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯甲基)-2H-四唑-5基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸乙酯，然后按照改进的反应条件进行三步处理，以提供高纯度[HPLC纯度99.3至99.7%]的奥美沙坦酯。 另一种工艺涉及通过异丙醇和甲乙酮处理来纯化奥美沙坦酯。
• Development of efficient one-pot three-component assembly of trityl olmesartan medoxomil
  作者：Renata Toplak Časar、Zdenko Časar

  DOI：10.1016/j.bmc.2018.06.036

  日期：2018.8

  one-pot three-component assembly of trityl olmesartan medoxomil starting from commercially available ethyl 4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylate, 5-(4′-(bromomethyl)-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-1-trityl-1H-tetrazole and 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one intermediates. The developed and optimized one-pot process provides 72–75% yield of trityl olmesartan medoxomil over three steps

  我们从市场上可买到的4-（2-羟基丙烷-2-基）-2-丙基-1 H-咪唑-5-羧酸乙酯（5-（4' -（溴甲基）-[1,1'-联苯] -2-基）-1-三苯甲基-1 H-四唑和4-（氯甲基）-5-甲基-1,3-二氧杂-2-酮中间体。经过开发和优化的一锅法可在三个步骤中提供三苯甲基奥美沙坦美多美的72-75％的收率，这代表了平均水平。在300 g规模下，每个合成步骤的收率为90％。该过程以简单的方式进行，可提供高纯度的三苯甲基奥美沙坦美多西米（HPLC含量高达97.5％），可以很容易地转化为完全符合所有ICH要求的奥美沙坦美多西米。此外，所描述的方法通过显着减少所需的单元操作并通过反应顺序施加单一反应溶剂而显着改善了三苯甲基奥美沙坦酯的主要方法。此外，显着减少了有机溶剂的使用量。
• ACETONE SOLVATE CRYSTALS OF TRITYL OMESARTAN MEDOXOMIL
  申请人：Daiichi Sankyo Company, Limited

  公开号：US20160102079A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  Acetone solvate crystals of trityl olmesartan medoxomil are provided.

  提供了三苯甲酰氧氯吡格雷酯的丙酮溶剂结晶体。
• NOVEL SOLVATE CRYSTALS
  申请人：Kiyota Hiroshi

  公开号：US20120059172A1

  公开（公告）日：2012-03-08

  Acetone solvate crystals of trityl olmesartan medoxomil are provided.

  提供了三苯甲酰奥美沙坦甲氧基乙酮溶剂结晶。