9-[2-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethoxy]ethyl]-6-N-prop-2-enylpurine-2,6-diamine | 859209-99-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 9-[2-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethoxy]ethyl]-6-N-prop-2-enylpurine-2,6-diamine
• CAS: 859209-99-7
• 化学式: C₁₇H₂₉N₆O₄P
• 分子量: 412.429
• InChiKey: YPEMFKHBIAOSGN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  623.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9-[2-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethoxy]ethyl]-6-N-prop-2-enylpurine-2,6-diamine 在 水 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 6-(allylamino)-2-amino-9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]purine
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Cytostatic Activity of N-[2-(Phosphonomethoxy)alkyl] Derivatives of N6-Substituted Adenines, 2,6-Diaminopurines and Related Compounds

  摘要：

  N6-取代腺嘌呤和2,6-二氨基嘌呤衍生物9-[2-(磷酸甲氧基)-乙基]（PME）、9-[(R)-2-(磷酸甲氧基)丙基] [(R)-PMP] 和对映体(S)-PMP 系列通过初级或次级胺与6-氯-9-{[2-(二异丙氧磷酰基)甲氧基]烷基}嘌呤（26-28）或2-氨基-6-氯-9-{[2-(二异丙氧磷酰基)甲氧基]烷基}嘌呤（29-31）的反应合成，随后用溴化(三甲基)硅烷和水解处理二酯中间体32。二酯32也可通过N6-取代嘌呤与带有二异丙氧磷酰基的合成物23-25发生反应获得。2-氨基-6-氯嘌呤（9）与二乙基[2-(2-氯乙氧基)乙基]磷酸酯（148）的烷基化反应得到二酯149，类似地转化为N6-取代2,6-二氨基-9-[2-(2-磷酸乙氧基)乙基]嘌呤151-153。N6-取代2,6-二氨基嘌呤与(R)-[(三苄氧基)甲基]环氧乙烷（155）发生烷基化反应，随后用二甲基甲酰胺二甲基缩醛和与异丙基[(对甲苯磺酰氧基)甲基]磷酸酯（158）发生缩合反应，然后去保护中间体159得到N6-取代2,6-二氨基-9-[(S)-3-羟基-2-(磷酸甲氧基)丙基]嘌呤160-163。体外细胞毒活性最高的是以下2,6-二氨基-9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]嘌呤（PMEDAP）的N6-衍生物：2,2,2-三氟乙基（53）、烯丙基（54）、[(2-二甲基氨基)乙基]（68）、环丙基（75）和二甲基（91）。在CCRF-CEM细胞中，环丙基衍生物75被脱氨基化为鸟嘌呤衍生物PMEG（3），然后转化为其二磷酸盐。

  DOI：

  10.1135/cccc20011545
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-6-氯嘌呤 在 caesium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 9-[2-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethoxy]ethyl]-6-N-prop-2-enylpurine-2,6-diamine
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Cytostatic Activity of N-[2-(Phosphonomethoxy)alkyl] Derivatives of N6-Substituted Adenines, 2,6-Diaminopurines and Related Compounds

  摘要：

  N6-取代腺嘌呤和2,6-二氨基嘌呤衍生物9-[2-(磷酸甲氧基)-乙基]（PME）、9-[(R)-2-(磷酸甲氧基)丙基] [(R)-PMP] 和对映体(S)-PMP 系列通过初级或次级胺与6-氯-9-{[2-(二异丙氧磷酰基)甲氧基]烷基}嘌呤（26-28）或2-氨基-6-氯-9-{[2-(二异丙氧磷酰基)甲氧基]烷基}嘌呤（29-31）的反应合成，随后用溴化(三甲基)硅烷和水解处理二酯中间体32。二酯32也可通过N6-取代嘌呤与带有二异丙氧磷酰基的合成物23-25发生反应获得。2-氨基-6-氯嘌呤（9）与二乙基[2-(2-氯乙氧基)乙基]磷酸酯（148）的烷基化反应得到二酯149，类似地转化为N6-取代2,6-二氨基-9-[2-(2-磷酸乙氧基)乙基]嘌呤151-153。N6-取代2,6-二氨基嘌呤与(R)-[(三苄氧基)甲基]环氧乙烷（155）发生烷基化反应，随后用二甲基甲酰胺二甲基缩醛和与异丙基[(对甲苯磺酰氧基)甲基]磷酸酯（158）发生缩合反应，然后去保护中间体159得到N6-取代2,6-二氨基-9-[(S)-3-羟基-2-(磷酸甲氧基)丙基]嘌呤160-163。体外细胞毒活性最高的是以下2,6-二氨基-9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]嘌呤（PMEDAP）的N6-衍生物：2,2,2-三氟乙基（53）、烯丙基（54）、[(2-二甲基氨基)乙基]（68）、环丙基（75）和二甲基（91）。在CCRF-CEM细胞中，环丙基衍生物75被脱氨基化为鸟嘌呤衍生物PMEG（3），然后转化为其二磷酸盐。

  DOI：

  10.1135/cccc20011545

文献信息

• [EN] PHOSPHONATES, MONOPHOSPHONAMIDATES, BISPHOSPHONAMIDATES FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES<br/>[FR] PHOSPHONATES, MONOPHOSPHONAMIDATES, BISPHOSPHONAMIDATES POUR TRAITER DES MALADIES VIRALES
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2005066189A1

  公开（公告）日：2005-07-21

  Compounds and compositions of Formula (I) are described, useful as anti-proliferative agents, and in particular anti-HPV.

  化合物和组合物的化学式（I）被描述，可用作抗增殖剂，特别是抗HPV。
• US8268802B2
  申请人：——

  公开号：US8268802B2

  公开（公告）日：2012-09-18
• [EN] ANTI-NONMELANOMA CARCINOMA COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSES ET COMPOSITIONS POUR TRAITER DES CANCERS DE LA PEAU AUTRES QUE LE MELANOME, ET PROCEDES D'UTILISATION ASSOCIES
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2007002808A1

  公开（公告）日：2007-01-04

  [EN] Compounds and compositions of Formula (I) are described, useful as anti- proliferative agents, and in particular anti-nonmelanoma carcinoma agents, wherein: Y^1A and Y^1B are independently Y¹; R^X1 and R^X2 are independently R^X; Y¹ is =O, -O(R^X), =S, -N(R^X), -N(O)(R^X), -N(OR^X), -N(O)(OR^X), or -N(N(R^X)( R^X)); R^X is independently R¹, R², R⁴, W³, or a protecting group; R¹ is independently -H or alkyl of 1 to 18 carbon atoms; R² is independently R³ or R⁴ wherein each R⁴ is independently substituted with 0 to 3 R³ groups or taken together at a carbon atom, two R² groups form a ring of 3 to 8 carbons and the ring may be substituted with 0 to 3 R³ groups; R³ is R^3a, R^3b, R^3c or R^3d, provided that when R³ is bound to a heteroatom, then R³ is R^3c or R^3d; R^3a is -H, -F, -CI, -Br, -I, -CF₃, -CN, N₃, -NO₂, or -OR⁴; R^3b is =O, -O(R⁴), =S, -N(R⁴), -N(O)(R⁴), -N(OR⁴), -N(O)(OR⁴), or -N(N(R⁴) (R⁴)); R^3c is - R⁴, -N(R⁴)(R⁴), -SR⁴, -S(O)R⁴, -S(O)₂R⁴, -S(O)(OR⁴), -S(O)₂(OR⁴), - OC(R^3b)R⁴, OC(R^3b)OR⁴, -OC(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)), -SC(R^3b)R⁴, -SC(R^3b)OR⁴, - SC(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)), -N(R⁴)C(R^3b)R⁴, -N(R⁴)C(R^3b)OR⁴, -N(R⁴)C(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)), W³ -or R⁵W³ ; R^3d is -C(R^3b)R⁴, -C(R^3b)OR⁴, -C(R^3b)W³, -C(R^3b)OW³ or -C(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)); R⁴ is -H, or an alkyl of 1 to 18 carbon atoms, alkenyl of 2 to 18 carbon atoms, or alkynyl of 2 to 18 carbon atoms; R⁵ is alkylene of 1 to 18 carbon atoms, alkenylene of 2 to 18 carbon atoms, or alkynylene of 2 to 18 carbon atoms; W³ is W⁴ or W⁵; W⁴ is R⁶, -C(R^3b)R⁶, -C(R^3b)W⁵, -SO_M2R⁶, or -SO_M2W⁵, wherein R⁶ is R⁴ wherein each R⁴ is substituted with 0 to 3 R³ groups; W⁵ is carbocycle or heterocycle wherein W⁵ is independently substituted with 0 to 3 R² groups; and M2 is 0, 1 or 2; and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  [FR] L'invention concerne des composés et des compositions représentés par la formule (I), utiles comme agents antiprolifératifs, et en particulier des agents destinés à traiter des cancers de la peau autres que le mélanome. Dans la formule, Y^1A et Y^1B représentent indépendamment Y¹; R^X1 et R^X2 représentent indépendamment R^X; Y¹ représente =O, -O(R^X), =S, -N(R^X), -N(O)(R^X), -N(OR^X), -N(O)(OR^X) ou -N(N(R^X)( R^X)); R^X représente indépendamment R¹, R², R⁴, W³ ou un groupe de protection; R¹ représente indépendamment -H ou un alkyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone; R² représente indépendamment R³ ou R⁴, chaque R⁴ étant indépendamment substitué par 0 à 3 groupes R³, ou deux groupes R² forment ensemble avec un atome de carbone un noyau de 3 à 8 carbones, le noyau pouvant être substitué par 0 à 3 groupes R³; R³ représente R^3a, R^3b, R^3c ou R^3d, à condition que si R³ est lié à un hétéroatome, R³ représente R^3c ou R^3d; R^3a représente -H, -F, -CI, -Br, -I, -CF₃, -CN, N₃, -NO₂ ou -OR⁴; R^3b représente =O, -O(R⁴), =S, -N(R⁴), -N(O)(R⁴), -N(OR⁴), -N(O)(OR⁴) ou -N(N(R⁴) (R⁴)); R^3c représente - R⁴, -N(R⁴)(R⁴), -SR⁴, -S(O)R⁴, -S(O)₂R⁴, -S(O)(OR⁴), -S(O)₂(OR⁴), - OC(R^3b)R⁴, OC(R^3b)OR⁴, -OC(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)), -SC(R^3b)R⁴, -SC(R^3b)OR⁴, - SC(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)), -N(R⁴)C(R^3b)R⁴, -N(R⁴)C(R^3b)OR⁴, -N(R⁴)C(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)), W³ ou -R⁵W³; R^3d représente -C(R^3b)R⁴, -C(R^3b)OR⁴, -C(R^3b)W³, -C(R^3b)OW³ ou -C(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)); R⁴ représente H ou un alkyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone, un alcényle comportant de 2 à 18 atomes de carbone, ou un alcynyle comportant de 2 à 18 atomes de carbone; R⁵ représente un alkylène comportant de 1 à 18 atomes de carbone, un alcénylène comportant de 2 à 18 atomes de carbone ou un alcynylène comportant de 2 à 18 atomes de carbone; W³ représente W⁴ ou W⁵; W⁴ représente R⁶, -C(R^3b)R⁶, -C(R^3b)W⁵, -SO_M2R⁶ ou -SO_M2W⁵, R⁶ représentant R⁴ et chaque R⁴ étant substitué par 0 à 3 groupes R³; W⁵ représente un carbocycle ou un hétérocycle, W⁵ étant indépendamment substitué par 0 à 3 groupes R²; et M2 représente 0, 1 ou 2. L'invention concerne aussi des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
• [EN] ANTI-PROLIFERATIVE COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSES ANTI-PROLIFERATIFS, COMPOSITIONS ET LEURS PROCEDES D'UTILISATION
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2007002912A2

  公开（公告）日：2007-01-04

  [EN] Compounds and compositions of Formula I are described, useful as anti-proliferative agents, and in particular anti-HPV, wherein: Y^1A and Y^1B are independently Y¹; R^X1 is R^X; R^X2 is alkenyl of 2 to 18 carbon atoms or alkynyl of 2 to 18 carbon atoms; Y¹ is = O, -O(R^X), =S, -N(R^X), -N(O)(R^X), -N(OR^X), -N(O)(OR^X), or -N(N(R^X)(R^X)); R^X is independently R¹, R², R⁴, W³, or a protecting group; R¹ is independently -H or alkyl of 1 to 18 carbon atoms; R² is independently R³ or R⁴ wherein each R⁴ is independently substituted with 0 to 3 R³ groups or taken together at a carbon atom, two R² groups form a ring of 3 to 8 carbons and the ring may be substituted with 0 to 3 R³ groups; R³ is R^3a, R^3b, R^3c or R^3d, provided that when R³ is bound to a heteroatom, then R³ is R^3c or R^3d; R^3a is -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -CN, N₃, -NO₂ or -OR⁴; R^3b is = O, -O(R⁴), =S, -N(R⁴), -N(O)(R⁴), -N(OR⁴), -N(O)(OR⁴), or -N(N(R⁴)(R⁴)); ^3c is -R⁴, -N(R⁴)(R⁴), -SR⁴, -S(O)R⁴, -S(O)₂R⁴, -S(O)(OR⁴), -S(O)₂(OR⁴), -OC(R^3b)R⁴, -OC(R^3b)OR⁴, -OC(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)), -SC(R^3b)R⁴, -SC(R^3b)OR⁴, -SC(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)), -N(R⁴)C(R^3b)R⁴, -N(R⁴)C(R^3b)OR⁴, -N(R⁴)C(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)), W³ or -R⁵W³ ; R^3d is -C(R^3b)R⁴, -C(R^3b)OR⁴, -C(R^3b)W³, -C(R^3b)OW³ or -C(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)); R⁴ is -H, or an alkyl of 1 to 18 carbon atoms, alkenyl of 2 to 18 carbon atoms, or alkynyl of 2 to 18 carbon atoms; R⁵ is alkylene of 1 to 18 carbon atoms, alkenylene of 2 to 18 carbon atoms, or alkynylene of 2 to 18 carbon atoms; W³ is W⁴ or W⁵; W⁴ is R⁶, -C(R^3b)R⁶, -C(R^3b)W⁵, -SO_M2R⁶, or -SO_M2W⁵, wherein R⁶ is R⁴ wherein each R⁴ is substituted with O to 3 R³ groups; W⁵ is carbocycle or heterocycle wherein W⁵ is independently substituted with O to 3 R² groups; and M2 is 0, 1 or 2; or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  [FR] La présente invention a trait à des composés et des compositions de formule I, utiles en tant qu'agents anti-prolifératifs, et notamment anti-HPV, dans laquelle: Y^1A et Y^1B sont indépendamment Y¹; R^X1 est R^X; R^X2 est alcényle de 2 à 18 atomes de carbone ou alcynyle de 2 à 18 atomes de carbone; Y¹ est = O, -O(R^X), =S, -N(R^X), -N(O)(R^X), -N(OR^X), -N(O)(OR^X), ou -N(N(R^X)(R^X)); R^X est indépendamment R¹, R², R⁴, W³, ou un groupe protecteur; R¹ est indépendamment -H ou alkyle de 1 à 18 atomes de carbone; R² est indépendamment R³ ou R⁴ où chaque R⁴ est indépendamment substitué par 0 à 3 groupes R³ ou ensemble au niveau d'un atome de carbone, deux groupes R² forment un noyau de 3 à 8 carbones et le noyau peut être substitué par 0 à 3 groupes R³; R³ est R^3a, R^3b, R^3c ou R^3d, à condition que lorsque R³ est lié à un hétéroatome, alors R³ est R^3c ou R^3d; R^3a est -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -CN, N₃, -NO₂ ou -OR⁴; R^3b est = O, -O(R⁴), =S, -N(R⁴), -N(O)(R⁴), -N(OR⁴), -N(O)(OR⁴), ou -N(N(R⁴)(R⁴)); ^3c est -R⁴, -N(R⁴)(R⁴), -SR⁴, -S(O)R⁴, -S(O)₂R⁴, -S(O)(OR⁴), -S(O)₂(OR⁴), -OC(R^3b)R⁴, -OC(R^3b)OR⁴, -OC(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)), -SC(R^3b)R⁴, -SC(R^3b)OR⁴, -SC(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)), -N(R⁴)C(R^3b)R⁴, -N(R⁴)C(R^3b)OR⁴, -N(R⁴)C(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)), W³ ou -R⁵W³; R^3d est -C(R^3b)R⁴, -C(R^3b)OR⁴, -C(R^3b)W³, -C(R^3b)OW³ ou -C(R^3b)(N(R⁴)(R⁴)); R⁴ est -H, ou un alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, alcényle de 2 à 18 atomes de carbone, ou alcynyle de 2 à 18 atomes de carbone; R⁵ est alkylène de 1 à 18 atomes de carbone, ou alcynyle de 1 à 18 atomes de carbone, alkenylène de 1 à 18 atomes de carbone, ou alkynylène de 2 à 18 atomes de carbone; W³ est W⁴ ou W⁵; W⁴ est R⁶, -C(R^3b)R⁶, -C(R^3b)W⁵, -SO_M2R⁶, ou -SO_M2W⁵, où R⁶ est R⁴ où chaque R⁴ est substitué par 0 à 3 groupes R³; W⁵ est carbocycle ou hétérocycle où W⁵ est indépendamment substitué par 0 à 3 groupes R²; et M2 est 0, 1 ou 2; ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
• Synthesis and Cytostatic Activity of N-[2-(Phosphonomethoxy)alkyl] Derivatives of N6-Substituted Adenines, 2,6-Diaminopurines and Related Compounds
  作者：Antonín Holý、Ivan Votruba、Eva Tloušťová、Milena Masojídková

  DOI：10.1135/cccc20011545

  日期：——

  N⁶-Substituted adenine and 2,6-diaminopurine derivatives of 9-[2-(phosphonomethoxy)- ethyl] (PME), 9-[(R)-2-(phosphonomethoxy)propyl] [(R)-PMP] and enantiomeric (S)-PMP series were synthesized by reactions of primary or secondary amines with 6-chloro-9-[2-(diisopropoxyphosphoryl)methoxy]alkyl}purines (26-28) or 2-amino-6-chloro-9-[2-(diisopropoxy- phosphoryl)methoxy]alkyl}purines (29-31) followed by treatment of the diester intermediates32with bromo(trimethyl)silane and hydrolysis. Diesters32were also obtained by reaction ofN⁶-substituted purines with synthons23-25bearing diisopropoxyphosphoryl group. Alkylation of 2-amino-6-chloropurine (9) with diethyl [2-(2-chloroethoxy)ethyl]phosphonate (148) gave the diester149which was analogously converted toN⁶-substituted 2,6-diamino- 9-[2-(2-phosphonoethoxy)ethyl]purines151-153. Alkylation ofN⁶-substituted 2,6-diaminopurines with (R)-[(trityloxy)methyl]oxirane (155) followed by reaction of thus-obtained intermediates156with dimethylformamide dimethylacetal and condensation with diisopropyl [(tosyloxy)methyl]phosphonate (158) followed by deprotection of the intermediates159gaveN⁶-substituted 2,6-diamino-9-[(S)-3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl]purines160-163. The highest cytostatic activityin vitrowas exhibited by the followingN⁶-derivatives of 2,6-diamino-9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]purine (PMEDAP): 2,2,2-trifluoroethyl (53), allyl (54), [(2-dimethylamino)ethyl] (68), cyclopropyl (75) and dimethyl (91). In CCRF-CEM cells, the cyclopropyl derivative75is deaminated to the guanine derivative PMEG (3) which is then converted to its diphosphate.

  N6-取代腺嘌呤和2,6-二氨基嘌呤衍生物9-[2-(磷酸甲氧基)-乙基]（PME）、9-[(R)-2-(磷酸甲氧基)丙基] [(R)-PMP] 和对映体(S)-PMP 系列通过初级或次级胺与6-氯-9-[2-(二异丙氧磷酰基)甲氧基]烷基}嘌呤（26-28）或2-氨基-6-氯-9-[2-(二异丙氧磷酰基)甲氧基]烷基}嘌呤（29-31）的反应合成，随后用溴化(三甲基)硅烷和水解处理二酯中间体32。二酯32也可通过N6-取代嘌呤与带有二异丙氧磷酰基的合成物23-25发生反应获得。2-氨基-6-氯嘌呤（9）与二乙基[2-(2-氯乙氧基)乙基]磷酸酯（148）的烷基化反应得到二酯149，类似地转化为N6-取代2,6-二氨基-9-[2-(2-磷酸乙氧基)乙基]嘌呤151-153。N6-取代2,6-二氨基嘌呤与(R)-[(三苄氧基)甲基]环氧乙烷（155）发生烷基化反应，随后用二甲基甲酰胺二甲基缩醛和与异丙基[(对甲苯磺酰氧基)甲基]磷酸酯（158）发生缩合反应，然后去保护中间体159得到N6-取代2,6-二氨基-9-[(S)-3-羟基-2-(磷酸甲氧基)丙基]嘌呤160-163。体外细胞毒活性最高的是以下2,6-二氨基-9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]嘌呤（PMEDAP）的N6-衍生物：2,2,2-三氟乙基（53）、烯丙基（54）、[(2-二甲基氨基)乙基]（68）、环丙基（75）和二甲基（91）。在CCRF-CEM细胞中，环丙基衍生物75被脱氨基化为鸟嘌呤衍生物PMEG（3），然后转化为其二磷酸盐。