阻断程序性
细胞死亡1(PD-1)/程序性
细胞死亡-
配体1(PD-L1)相互作用是目前癌症免疫治疗领域的重点,迄今为止,几种单克隆
抗体(mAbs)已经取得了令人鼓舞的成果在癌症治疗中。尽管取得了这一成就,但基于 mAb 的疗法仍面临组织和肿瘤渗透性差、半衰期长、口服
生物利用度差和生产成本昂贵等局限性,这促使人们转向开发 PD-小分子
抑制剂 - 1/PD-L1 通路。尽管已经报道了许多针对 PD-1/PD-L1 相互作用的小分子
抑制剂,但它们的开发落后于相应的 mAb,部分原因是开发类药物小分子的挑战。在此处,我们报告以 BMS-1058 为起点,通过结构简化策略发现了一系列靶向 PD-1/PD-L1 相互作用的新型
抑制剂。其中,复合A9是最有前途的候选物,具有出色的 PD-L1 抑制活性(IC 50 = 0.93 nM,LE = 0.43)和对 hPD-L1 的高结合亲和力(K D = 3.64