(2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bS,10R,11aR,12aS,12bS)-10-(4-((3-aminophenyl)thio)phenyl)-2,6b-difluoro-7-hydroxy-8b-(2-hydroxyacetyl)-6a,8a-dimethyl-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodecahydro-4H-naphtho[2′,1′:4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioxol-4-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: (2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bS,10R,11aR,12aS,12bS)-10-(4-((3-aminophenyl)thio)phenyl)-2,6b-difluoro-7-hydroxy-8b-(2-hydroxyacetyl)-6a,8a-dimethyl-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodecahydro-4H-naphtho[2′,1′:4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioxol-4-one
• 英文别名: (1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[4-(3-aminophenyl)sulfanylphenyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-5,7-dioxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one
• 化学式: C₃₄H₃₅F₂NO₆S
• 分子量: 623.718
• InChiKey: STJWTSUWXXKJNZ-APTODLHGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  144
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  醋酸氟轻松	fluocinolone Acetonide	67-73-2	C24H30F2O6	452.495
  6-alpha,9-alpha-二氟-11-beta,16-alpha,17-alpha,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮	6α,9α-difluoro-11β,16α,17α,21-tetra-hydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione	807-38-5	C21H26F2O6	412.431

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bS,10R,11aR,12aS,12bS)-10-(4-((3-aminophenyl)thio)phenyl)-2,6b-difluoro-7-hydroxy-8b-(2-hydroxyacetyl)-6a,8a-dimethyl-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodecahydro-4H-naphtho[2′,1′:4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioxol-4-one 在 2,6-二甲基吡啶 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 10.33h， 生成 (S)-N-(3-((4-((2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bS,10R,11aR,12aS,12bS)-2,6b-difluoro-7-hydroxy-8b-(2-hydroxyacetyl)-6a,8a-dimethyl-4-oxo-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodecahydro-1H-naphtho[2′,1′:4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioxol-10-yl)phenyl)thio)phenyl)-2-((S)-2-(3-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)propanamido)propanamido)propenamide
  参考文献：
  名称：

  发现 ABBV-3373，一种抗 TNF 糖皮质激素受体调节剂免疫学抗体药物偶联物

  摘要：

  使用收敛合成路线以实现多个多样性点，对一系列糖皮质激素受体调节剂（GRM）的效力、选择性和体外药物特性进行了分析。尽管涵盖了大范围的多样性，但对非缀合小分子的分析并不理想，并且使用 MP-Ala-Ala 连接子将它们与小鼠抗肿瘤坏死因子 (TNF) 抗体缀合。对所得抗体药物偶联物 (ADC) 的筛选可以更好地评估功效和物理特性，从而强化了对完整 ADC 进行结构-活性关系研究的必要性。在测量生物标志物的急性小鼠接触超敏反应模型中筛选 DAR4 ADC，以确保足够的治疗窗口。在慢性小鼠关节炎模型中，小鼠抗 TNF GRM ADC 在单剂量 10 mg/kg ip 持续 30 天以上后有效。未缀合的有效负载和小鼠替代抗 TNF ADC 的数据确定了有效负载17，该有效负载 17 与人抗 TNF 抗体缀合，并以 ABBV-3373 的形式进入临床。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01579
• 作为产物：
  描述：

  醋酸氟轻松 在 tetrafluoroboric acid 、 magnesium sulfate 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 53.0h， 生成 (2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bS,10R,11aR,12aS,12bS)-10-(4-((3-aminophenyl)thio)phenyl)-2,6b-difluoro-7-hydroxy-8b-(2-hydroxyacetyl)-6a,8a-dimethyl-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodecahydro-4H-naphtho[2′,1′:4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioxol-4-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST AND IMMUNOCONJUGATES THEREOF
  [FR] AGONISTE DU RÉCEPTEUR DES GLUCOCORTICOÏDES ET IMMUNOCONJUGUÉS DE CELUI-CI

  摘要：

  提供的是糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物、糖皮质激素受体激动剂以及使用它们的方法，例如，用于治疗自身免疫性或炎症性疾病。

  公开号：

  WO2017210471A1

文献信息

• Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US10668167B2

  公开（公告）日：2020-06-02

  Provided herein are glucocorticoid receptor agonist immunoconjugates, glucocorticoid receptor agonists, and methods of using the same, e.g., to treat autoimmune or inflammatory diseases.

  本文提供了糖皮质激素受体激动剂免疫共轭物、糖皮质激素受体激动剂以及使用它们的方法，例如治疗自身免疫性或炎症性疾病的方法。
• GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST AND IMMUNOCONJUGATES THEREOF
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US20180126000A1

  公开（公告）日：2018-05-10

  Provided herein are glucocorticoid receptor agonist immunoconjugates, glucocorticoid receptor agonists, and methods of using the same, e.g., to treat autoimmune or inflammatory diseases.
• [EN] GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST AND IMMUNOCONJUGATES THEREOF<br/>[FR] AGONISTE DU RÉCEPTEUR DES GLUCOCORTICOÏDES ET IMMUNOCONJUGUÉS DE CELUI-CI
  申请人：ABBVIE INC

  公开号：WO2017210471A1

  公开（公告）日：2017-12-07

  Provided herein are glucocorticoid receptor agonist immunoconjugates, glucocorticoid receptor agonists, and methods of using the same, e.g., to treat autoimmune or inflammatory diseases.

  提供的是糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物、糖皮质激素受体激动剂以及使用它们的方法，例如，用于治疗自身免疫性或炎症性疾病。
• Discovery of ABBV-3373, an Anti-TNF Glucocorticoid Receptor Modulator Immunology Antibody Drug Conjugate
  作者：Adrian D. Hobson、Michael J. McPherson、Martin E. Hayes、Christian Goess、Xiang Li、Jian Zhou、Zhongyuan Wang、Yajie Yu、Jindong Yang、Liang Sun、Qiang Zhang、Pei Qu、Shi Yang、Axel Hernandez、Shaughn H. Bryant、Suzanne L. Mathieu、Agnieszka K. Bischoff、Julia Fitzgibbons、Ling C. Santora、Lu Wang、Lu Wang、Margaret M. Fettis、Xiaofeng Li、Christopher C. Marvin、Zhi Wang、Meena V. Patel、Diana L. Schmidt、Tongmei Li、John T. Randolph、Rodger F. Henry、Candace Graff、Yu Tian、Ana L. Aguirre、Anurupa Shrestha

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c01579

  日期：2022.12.8

  a series of glucocorticoid receptor modulators (GRM) were profiled for potency, selectivity, and drug-like properties in vitro. Despite covering a large range of diversity, profiling the nonconjugated small molecule was suboptimal and they were conjugated to a mouse antitumor necrosis factor (TNF) antibody using the MP-Ala-Ala linker. Screening of the resulting antibody drug conjugates (ADCs) provided

  使用收敛合成路线以实现多个多样性点，对一系列糖皮质激素受体调节剂（GRM）的效力、选择性和体外药物特性进行了分析。尽管涵盖了大范围的多样性，但对非缀合小分子的分析并不理想，并且使用 MP-Ala-Ala 连接子将它们与小鼠抗肿瘤坏死因子 (TNF) 抗体缀合。对所得抗体药物偶联物 (ADC) 的筛选可以更好地评估功效和物理特性，从而强化了对完整 ADC 进行结构-活性关系研究的必要性。在测量生物标志物的急性小鼠接触超敏反应模型中筛选 DAR4 ADC，以确保足够的治疗窗口。在慢性小鼠关节炎模型中，小鼠抗 TNF GRM ADC 在单剂量 10 mg/kg ip 持续 30 天以上后有效。未缀合的有效负载和小鼠替代抗 TNF ADC 的数据确定了有效负载17，该有效负载 17 与人抗 TNF 抗体缀合，并以 ABBV-3373 的形式进入临床。