10-去氧微甘菊内酯 | 81644-19-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 中文名称: 10-去氧微甘菊内酯
• 中文别名: (3R,4S,5S,7R,9E,11R,12R)-12-乙基-4-羟基-3,5,7,11-四甲基氧杂环十二碳-9-烯-2,8-二酮
• 英文名称: 10-deoxymethynolide
• 英文别名: 10-dml；(3R,4S,5S,7R,9E,11R,12R)-12-ethyl-4-hydroxy-3,5,7,11-tetramethyl-1-oxacyclododec-9-ene-2,8-dione
• CAS: 81644-19-1
• 化学式: C₁₇H₂₈O₄
• 分子量: 296.407
• InChiKey: NZUJVBSYQXETNF-PQWITYJESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.76
• 拓扑面积：
  63.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  10-去氧微甘菊内酯 在 2-碘酰基苯甲酸 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 3.0h， 以95%的产率得到3-oxo-10-deoxymethynolide
  参考文献：
  名称：

  匹克霉素硫酯酶中的单个活性位点突变产生更有效的大环化催化剂

  摘要：

  天然产物类似物的大内酯化对生物合成组装和合成化学提出了重大挑战。在上一篇论文中，我们发现了吡克霉素（Pik）系统中处理非天然底物的硫酯酶（TE）结构域催化瓶颈，阻止了差向异构化大环内酯的形成。在这里，我们进行分子动力学模拟，显示差向异构化的六酮化合物被容纳在 Pik TE 活性位点内；然而，底物的内在构象偏好导致主要是非生产性构象，与观察到的水解一致。因此，我们设计了立体选择性 Pik TE，以产生一种变体 (TES148C)，该变体具有改进的反应动力学和非天然差向异构化六酮化合物的功能获得处理。 TES148C 模型和 TEWT 反应坐标图的量子力学比较揭示了从逐步加成-消除 (TEWT) 到较低能量协同酰基取代 (TES148C) 的机制变化，解释了功能的获得和反应动力学的改进。最后，我们将 S148C 突变引入聚酮合酶模块 (PikAIII-TE)，以提高底物灵活性，从而能够生产非对映体大环内酯。

  DOI：

  10.1021/jacs.7b06436
• 作为产物：
  描述：

  (E)-(2S,4R,8R,9R)-S-2-acetamidoethyl 9-hydroxy-2,4,8-trimethyl-5-oxoundec-6-enethioate 在 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 乙二胺四乙酸 、 PikAIII 、 PikAIV 作用下， 以 phosphate buffer 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 10-去氧微甘菊内酯
  参考文献：
  名称：

  使用天然五肽和六肽链延长中间体的皮克霉素生物合成的生化研究

  摘要：

  pikromycin (Pik) 聚酮化合物合成酶生成 12 和 14 元环大环内酯的独特能力为探索聚酮化合物合成的基本过程提供了机会，特别是链延伸、酮基加工、酰基链释放和大环化。我们合成了天然五肽和六酮链延长中间体作为 N-乙酰半胱胺 (NAC) 硫酯，并将它们用作与工程化 PikAIII+TE 以及与天然 PikAIII（模块 5）和 PikAIV（模块 6）组合进行体外转化的底物) 多功能蛋白质。这项研究直接证明了这些单体模块在催化一个或两个扩链反应、酮基加工步骤、酰基-ACP 释放、环化生成10-脱氧甲炔内酯和萘内酯。结果揭示了 Pik 单体对其天然聚酮化合物底物的极大偏好，并提供了与先前使用非天然二酮 NAC 硫酯底物的研究的重要比较分析。

  DOI：

  10.1021/ja042592h

文献信息

• Chemoenzymatic Synthesis of the Polyketide Macrolactone 10-Deoxymethynolide
  作者：Courtney C. Aldrich、Lakshmanan Venkatraman、David H. Sherman、Robert A. Fecik

  DOI：10.1021/ja0504340

  日期：2005.6.1

  the natural product 10-deoxymethynolide. A steady-state kinetic analysis of the hexaketide chain intermediate with Pik TE was done. A preliminary substrate specificity study with unnatural hexaketide analogues was accomplished, demonstrating the importance of total synthesis in obtaining access to advanced polyketide intermediates. The results show the sensitivity of Pik TE to minor substrate modifications

  聚酮合酶衍生的皮克霉素硫酯酶 (Pik TE)​​ 具有独特的催化 12 和 14 元大环内酯环化的能力。在这项研究中，天然六酮链延长中间体作为其 N-乙酰半胱胺 (NAC) 硫酯的全合成已经实现，其与 Pik TE 的反应证明了 Pik TE 催化其大环内酯化成天然产物 10-脱氧甲炔内酯。使用 Pik TE 对六酮链中间体进行稳态动力学分析。完成了对非天然六酮化合物类似物的初步底物特异性研究，证明了全合成在获得高级聚酮化合物中间体方面的重要性。结果表明 Pik TE 对微小的底物修饰敏感，
• Total Synthesis of 10-Deoxymethynolide and Narbonolide
  作者：Richeng Xuan、Hong-Se Oh、Younghoon Lee、Han-Young Kang

  DOI：10.1021/jo702384d

  日期：2008.2.1

  flexible and convenient approach was developed for the synthesis of 10-deoxymethynolide (1) and narbonolide (2), which are aglycones of the methymycin and the pikromycin families of macrolide antibiotics. These lactones are produced by pikromycin polyketide synthase from Streptomyces venezuelae. Polyketide lactones, 10-deoxymethynolide and narbonolide, which contain 12- and 14-membered rings, respectively

  开发了一种灵活方便的方法来合成10-脱氧甲氧内酯（1）和那波内酯（2），它们是间霉素和大环内酯类抗生素的吡咯霉素家族的糖苷配基。这些内酯是由委内瑞拉链霉菌的吡咯霉素聚酮化合物合酶产生的。有效地合成了分别包含12元和14元环的聚酮内酯，10-脱氧甲氧内酯和narbonolide。将这些目标内酯逆合成合成为三部分，并通过使用不对称的醛醇缩合反应，山口酯化反应和闭环复分解反应进行组装。由第二代Grubbs催化剂催化的闭环易位反应在制备这些大环聚酮内酯中特别有效。
• Identification of a Thioesterase Bottleneck in the Pikromycin Pathway through Full-Module Processing of Unnatural Pentaketides
  作者：Douglas A. Hansen、Aaron A. Koch、David H. Sherman

  DOI：10.1021/jacs.7b06432

  日期：2017.9.27

  Polyketide biosynthetic pathways have been engineered to generate natural product analogs for over two decades. However, manipulation of modular type I polyketide synthases (PKSs) to make unnatural metabolites commonly results in attenuated yields or entirely inactive pathways, and the mechanistic basis for compromised production is rarely elucidated since rate-limiting or inactive domain(s) remain

  二十多年来，聚酮化合物生物合成途径已被设计为生成天然产物类似物。然而，操纵模块化 I 型聚酮化合物合酶 (PKS) 以制造非天然代谢物通常会导致产量减弱或完全失活，并且由于限速或失活域仍未确定，因此很少阐明影响生产的机制基础。因此，我们合成并分析了一系列模拟早期通路工程的修饰 pikromycin (Pik) pentaketides，以在体外探测 PikAIII-TE 模块的底物耐受性。截短的五肽以不同的效率加工成相应的大环内酯，而具有差向异构化手性中心的五肽被 PikAIII-TE 加工不良，无法生成 12 元环产物。扩展但过早卸载的分流产物的分离和鉴定表明，Pik 硫酯酶 (TE) 域具有有限的底物灵活性，并在非天然底物的加工中起到看门人的作用。具有差向异构化亲核羟基的类似六酮化合物的合成允许直接评估切除的 TE 结构域的底物立体选择性。差向异构化的六酮化合物没有进行环化，而是完全水解，证实了
• Engineering the Substrate Specificity of a Modular Polyketide Synthase for Installation of Consecutive Non-Natural Extender Units
  作者：Edward Kalkreuter、Jared M. CroweTipton、Andrew N. Lowell、David H. Sherman、Gavin J. Williams

  DOI：10.1021/jacs.8b10521

  日期：2019.2.6

  There is significant interest in diversifying the structures of polyketides to create new analogues of these bioactive molecules. This has traditionally been done by focusing on engineering the acyltransferase (AT) domains of polyketide synthases (PKSs) responsible for the incorporation of malonyl-CoA extender units. Non-natural extender units have been utilized by engineered PKSs previously; however

  使聚酮化合物的结构多样化以创造这些生物活性分子的新类似物具有重要意义。这在传统上是通过专注于工程化聚酮合酶 (PKS) 的酰基转移酶 (AT) 域来完成的，该域负责掺入丙二酰辅酶 A 扩展单元。非天然扩展单元以前已被工程 PKS 使用；然而，迄今为止的大部分工作都是使用自然混杂和/或位于缺乏下游瓶颈的终端模块中的 AT 完成的。这些限制阻止了具有低原生混杂性的 AT 的工程化以及对工程化 AT 下游域的任何潜在守门效应的研究。为了解决 PKS 工程知识方面的这一差距，比较了几种非天然扩展单元和通过活性位点诱变对 pikromycin PKS 的最后两个模块的底物偏好。这导致了两个模块的甲基丙二酰辅酶 A 特异性的工程化和它们选择性的反转，以偏爱连续的非天然衍生物。对这些双模块反应的产物分布的分析揭示了由下游酮还原酶和酮合酶域的守门引起的意外代谢物。尽管存在这些新的瓶颈，AT 工程提供了第一
• Linear Aglycones Are the Substrates for Glycosyltransferase DesVII in Methymycin Biosynthesis:  Analysis and Implications
  作者：Chai-Lin Kao、Svetlana A. Borisova、Hak Joong Kim、Hung-wen Liu

  DOI：10.1021/ja058433v

  日期：2006.5.1

  The two essential structural components of macrolide antibiotics are the polyketide aglycone and the appended sugars. The aglycone formation is catalyzed by polyketide synthase (PKS), and glycosylation is catalyzed by an appropriate glycosyltransferase. Although it has been shown that glycosylation occurs after the cyclic aglycone is released from PKS, it is not known whether the acyl carrier protein

  大环内酯类抗生素的两个基本结构成分是聚酮苷元和附加糖。苷元的形成由聚酮合酶 (PKS) 催化，糖基化由适当的糖基转移酶催化。虽然已经表明糖基化发生在环状苷元从 PKS 释放后，但尚不清楚与酰基载体蛋白 (ACP) 结合的线性聚酮链是否也可以被相应的糖基转移酶处理。为了探索这种可能性，以线性形式化学合成了作为 N-乙酰半胱胺 (NAC) 硫酯的糖苷配基 10-脱氧甲炔内酯，它是甲霉素和新甲霉素的前体。随后在专用糖基转移酶 DesVII 和激活剂 DesVIII 存在下与 TDP-d-desosamine 孵育，产生极性更强的产物，其高分辨率质量与预期的糖基化产物一致。该研究首次证明大环内酯糖基转移酶也可以识别和加工其大环内酯底物的线性前体，但活性降低但可测量。