N²-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-N⁶-ethanethioyl-L-lysine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 芴
• 英文名称: N²-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-N⁶-ethanethioyl-L-lysine
• 英文别名: N-alpha-fluorenyl-methyloxycarbonylN-epsilon-thioacetyl-lysine；Na-Fmoc-Ne-thioacetyl-L-lysine；(2S)-6-(ethanethioylamino)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid
• 化学式: C₂₃H₂₆N₂O₄S
• 分子量: 426.536
• InChiKey: KGWUZOOAQWJKKA-NRFANRHFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  120
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N²-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-N⁶-ethanethioyl-L-lysine 在 sodium hydride 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.84h， 生成 Nα-Fmoc-Nε-thioacetyllysylalanylalanine methyl ester
  参考文献：
  名称：

  Mechanism-based affinity capture of sirtuins

  摘要：

  探测酶的催化活性以及在复杂生化环境中检测其丰度的能力，传统上依赖于动力学测定和诸如使用昂贵试剂（如抗体）的西方印迹等技术。能够同时检测活性并从混合物中分离蛋白催化剂更为困难，在大多数情况下几乎不可能。在本手稿中，我们描述了一种化学方法，利用新型化学工具实现这一目标，针对一种独特的酶家族——去乙酰化酶（sirtuins），从而使得能够快速检测其活性并分离这些蛋白催化剂。去乙酰化酶与许多生理功能的调节相关，包括能量代谢、DNA损伤应答和细胞应激抵抗。我们合成了一种氨氧基衍生的NAD+和一种泛去乙酰化酶抑制剂，该抑制剂会在去乙酰化酶的活性位点反应，形成一种化学稳定的复合物，随后可以与醛基取代的生物素交联。通过链霉亲和素珠子回收生物素化的去乙酰化酶复合物，再通过胶体电泳，我们实现了对活性去乙酰化酶的同时检测、分离和分子量测定。我们展示了这些工具能与多种人类去乙酰化酶亚型（包括SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT5、SIRT6）交叉反应，并且也能与微生物来源的去乙酰化酶反应。最后，我们展示了能够在反应混合物中同时检测多个去乙酰化酶亚型，确立了在复杂生物样品中进行去乙酰化酶化学研究的概念验证工具。

  DOI：

  10.1039/c0ob00774a
• 作为产物：
  描述：

  Fmoc-N'-乙酰基-L-赖氨酸 在 劳森试剂 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.75h， 以69%的产率得到N²-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-N⁶-ethanethioyl-L-lysine
  参考文献：
  名称：

  含有 ϵ-N-硫代酰基赖氨酸和 ϵ-N-酰基-(δ-氮杂)赖氨酸残基的光交联探针。

  摘要：

  翻译后修饰 (PTM) 对于蛋白质功能、运输、定位和降解标记的调节非常重要。这项工作描述了基于肽活性/亲和力的探针的开发，用于发现识别蛋白质组中赖氨酸残基上新型基于酰基的 PTM 的蛋白质。通过引入酰肼或硫代酰胺官能团，探针含有ε-N-酰基赖氨酸的替代物，以避免实验过程中修饰的水解。除了修饰的 PTM 之外，还分析了开发的化学型对肽序列的影响。通过应用荧光团标记和凝胶电泳（凝胶内荧光测量）系统地优化光交联条件和随后的共价加合物的官能化。最后，选定的含有 ϵ-N-戊二酰赖氨酸和 ε-N-肉豆蔻酰赖氨酸类似物的探针，成功应用于从细胞裂解物中富集天然内源蛋白，分别概括了 SIRT5 和 SIRT2 的预期相互作用。有趣的是，提到的后者能够拉下 SIRT2 的两种不同的剪接变体，这是以前用共价探针无法实现的。基于这项精心设计的概念验证研究，我们预计该技术将在未来将新型 PTM 与细胞中靶向它们的蛋白质配对方面具有广泛的应用。

  DOI：

  10.1002/chem.201905338

文献信息

• A bicyclic pentapeptide-based highly potent and selective pan-SIRT1/2/3 inhibitor harboring Nε-thioacetyl-lysine
  作者：Renwu Li、Lingling Yan、Xun Sun、Weiping Zheng

  DOI：10.1016/j.bmc.2020.115356

  日期：2020.4

  developing novel therapeutics for human diseases. In the current study, we prepared eight monocyclic and one bicyclic analogs of a linear pentapeptide-based potent (sub-μM IC50's) pan-SIRT1/2/3 inhibitor Zheng laboratory discovered recently that harbors the catalytic mechanism-based SIRT1/2/3 inhibitory warhead Nε-thioacetyl-lysine at its central position. We found that the bicyclic analog exhibited

  在过去的几年中，人们积极寻求由七种人类sirtuins（即SIRT1-7）催化的脱酰作用的抑制剂，作为这种酶脱酰作用的有价值的化学生物学/药理学探针，以及开发用于人类疾病新疗法的先导化合物。在当前的研究中，我们制备了基于线性五肽的有效pan-SIRT1 / 2/3抑制剂的八单环和一个双环类似物pan-SIRT1 / 2/3抑制剂Zheng实验室最近发现具有基于SIRT1 / 2/3的催化机理抑制弹头Nε-硫代乙酰赖氨酸位于其中心位置。我们发现双环类似物表现出与母体线性五肽相当的SIRT1 / 2/3抑制能力，但是，前者在蛋白水解上比后者稳定得多。此外，该双环类似物显示出对SIRT5 / 6/7的抑制作用非常弱，具有细胞渗透性，并且对人SK-MEL-2黑色素瘤细胞具有抗增殖作用。这种双环类似物可能是未来开发更有效且仍更具选择性的pan-SIRT1 / 2/3抑制剂的先导，其在人类瑟土因生物学
• Thieme Chemistry Journals Awardees – Where Are They Now? Improved Fmoc Deprotection Methods for the Synthesis of Thioamide-Containing Peptides and Proteins
  作者：D. Szantai-Kis、Christopher Walters、Taylor Barrett、Eileen Hoang、E. Petersson

  DOI：10.1055/s-0036-1589027

  日期：2017.9

  thioamides into peptides and proteins provides a useful tool for a wide range of applications. Current incorporation methods suffer from low yields as well as epimerization. Here, we describe how the use of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) rather than piperidine in fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) deprotection reduces epimerization and increases yields of thioamide-containing peptides. Furthermore

  硫代酰胺在肽和蛋白质中的位点选择性掺入为广泛的应用提供了有用的工具。目前的掺入方法存在产率低以及差向异构化的问题。在这里，我们描述了在芴甲氧羰基 (Fmoc) 脱保护中使用 1,8-二氮杂双环 [5.4.0] undec-7-ene (DBU) 而不是哌啶如何减少差向异构化并提高含硫代酰胺肽的产量。此外，我们证明在合成含有侧链硫代酰胺的肽时，使用 DBU 可避免副产物的形成。
• METHOD FOR PRODUCING INHIBITORS AND INHIBITORS FORMED THEREFROM
  申请人：ZHENG Weiping

  公开号：US20080287653A1

  公开（公告）日：2008-11-20

  The present invention relates to methods for producing inhibitors for protein deacetylases, and to the compounds and/or products produced by such methods. More specifically, the present invention relates to methods for producing inhibitors for human class III protein deacetylases or sirtuins, and to the compounds and/or products produced by such methods. The present invention provides the transformation of peptide substrates to potent peptide inhibitors by replacement of N ε -thioacetyl-lysine for N ε -acetyl-lysine.

  本发明涉及用于生产蛋白去乙酰化酶抑制剂的方法，以及由此类方法生产的化合物和/或产品。更具体地，本发明涉及用于生产人类第三类蛋白去乙酰化酶或sirtuins的抑制剂的方法，以及由此类方法生产的化合物和/或产品。本发明通过将Nε-硫乙酰基-赖氨酸替换为Nε-乙酰基-赖氨酸，将肽底物转化为有效的肽抑制剂。
• Nε-Modified lysine containing inhibitors for SIRT1 and SIRT2
  作者：Tero Huhtiniemi、Tiina Suuronen、Maija Lahtela-Kakkonen、Tanja Bruijn、Sanna Jääskeläinen、Antti Poso、Antero Salminen、Jukka Leppänen、Elina Jarho

  DOI：10.1016/j.bmc.2010.06.035

  日期：2010.8

  Sirtuins catalyze the NAD(+) dependent deacetylation of N-epsilon-acetyl lysine residues to nicotinamide, O '-acetyl- ADP-ribose (OAADPR) and N-epsilon-deacetylated lysine. Here, an easy-to-synthesize Ac-Ala-Lys-Ala sequence has been used as a probe for the screening of novel N-epsilon-modified lysine containing inhibitors against SIRT1 and SIRT2. N-epsilon-Selenoacetyl and N-epsilon-isothiovaleryl were the most potent moieties found in this study, comparable to the widely studied N-epsilon-thioacetyl group. The N-epsilon-3,3-dimethylacryl and N-epsilon-isovaleryl moieties gave significant inhibition in comparison to the N-epsilon-acetyl group present in the substrates. In addition, the studied N-epsilon-alkanoyl, N-epsilon-alpha,beta-unsaturated carbonyl and N-epsilon-aroyl moieties showed that the acetyl binding pocket can accept rather large groups, but is sensitive to even small changes in electronic and steric properties of the N-epsilon-modification. These results are applicable for further screening of Ne-acetyl analogues. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Structure-Based Design of Pseudopeptidic Inhibitors for SIRT1 and SIRT2
  作者：Tero Huhtiniemi、Heikki S. Salo、Tiina Suuronen、Antti Poso、Antero Salminen、Jukka Leppänen、Elina Jarho、Maija Lahtela-Kakkonen

  DOI：10.1021/jm200590k

  日期：2011.10.13

  The lack of substrate-bound crystal structures of SIRT1 and SIRT2 complicates the drug design for these targets. In this work, we aim to study whether SIRT3 could serve as a target structure in the design of substrate based pseudopeptidic inhibitors of SIRT1 and SIRT2. We created a binding hypothesis for pseudopeptidic inhibitors, synthesized a series of inhibitors, and studied how well the fulfillment of the binding criteria proposed by the hypothesis correlated with the in vitro inhibitory activities. The chosen approach was further validated by studying docking results between 12 different SIRT3, Sir2Tm, SIRT1 and SIRT2 X-ray structures and homology models in different conformational forms. It was concluded that the created binding hypothesis can be used in the design of the substrate based inhibitors of SIRT1 and SIRT2 although there are some reservations, and it is better to use the substrate-bound structure of SIRT3 instead of the available apo-SIRT2 as the target structure.