1-({N-(tert-butyloxycarbonyl)-4-[bis(2-chloroethyl)amino]-L-phenylalanyl}-amino)-3-(dimethylamino)propane | 316147-12-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 1-({N-(tert-butyloxycarbonyl)-4-[bis(2-chloroethyl)amino]-L-phenylalanyl}-amino)-3-(dimethylamino)propane
• 英文别名: 1-{{N-tert-butoxycarbonyl-4-[bis(2-chloroethyl)amino]-L-phenylalanyl}amino}-3-(dimethylamino)propane；tert-butyl N-[(2S)-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]-1-[3-(dimethylamino)propylamino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate
• CAS: 316147-12-3
• 化学式: C₂₃H₃₈Cl₂N₄O₃
• 分子量: 489.486
• InChiKey: ZBAYXRVBUCVCAI-FQEVSTJZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  73.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-({N-(tert-butyloxycarbonyl)-4-[bis(2-chloroethyl)amino]-L-phenylalanyl}-amino)-3-(dimethylamino)propane 、 碘甲烷 以 乙醇 为溶剂， 以84%的产率得到[3-({N-(tert-butyloxycarbonyl)-4-[bis(2-chloroethyl)amino]-L-phenylalanyl}-amino)propyl]trimethylammonium iodide
  参考文献：
  名称：

  Quaternary ammonium-melphalan conjugate for anticancer therapy of chondrosarcoma: in vitro and in vivo preclinical studies

  摘要：

  软骨肿瘤因其软骨生成性细胞外基质可能妨碍药物递送、细胞分裂率低和血管化不良而持续存在治疗难题。在此背景下，基于季铵盐部分对蛋白多糖(PG)的亲和性，我们开发了一种利用季铵盐功能选择性递送 DNA 烷化剂至软骨肿瘤组织的策略。我们设计了美法仑的季铵盐衍生物(Mel-AQ)，并在体外和体内评估了其抗肿瘤活性。在体外，微摩尔浓度的 Mel-AQ 抑制了人 HEMC-SS 软骨肉瘤和 Saos-2 骨肉瘤细胞系的增殖。此外，与对照组相比，24 小时孵育 20 μM Mel-AQ 使 S 期细胞增加了 2.5 倍，G0G1 期细胞增加了 1.5 倍。在体内， Mel-AQ 在原位模型中表现出抗肿瘤活性， 原发 Swarm 大鼠软骨肉瘤。当给予患有软骨肉瘤的大鼠时( 3 次剂量为 16 μmol/kg， 分别在植入后第 8、12 和 16 天)， 在第 43 天， 当肿瘤细胞生长抑制达到峰值 69%时， Mel-AQ 表现出最佳的抗肿瘤效果。有趣的是， 该治疗方案被证明耐受性良好， 因为动物在整个研究期间没有出现体重下降。通过使用我们实验室开发的 PG 靶向放射性示踪剂 99mTc-NTP 15-5进行闪烁显像， 以及通过阿利新蓝染色进行生化 PG 测定分析肿瘤组织， 评估了体内的抗肿瘤效果。Mel-AQ 治疗导致肿瘤组织中 PG 含量显著降低。这些实验结果强调了 Mel-AQ作为 PG 靶向策略在软骨肉瘤治疗管理中的有前景的抗肿瘤潜力。

  DOI：

  10.1007/s10637-011-9663-z
• 作为产物：
  描述：

  美法仑 在 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 1-({N-(tert-butyloxycarbonyl)-4-[bis(2-chloroethyl)amino]-L-phenylalanyl}-amino)-3-(dimethylamino)propane
  参考文献：
  名称：

  Quaternary ammonium-melphalan conjugate for anticancer therapy of chondrosarcoma: in vitro and in vivo preclinical studies

  摘要：

  软骨肿瘤因其软骨生成性细胞外基质可能妨碍药物递送、细胞分裂率低和血管化不良而持续存在治疗难题。在此背景下，基于季铵盐部分对蛋白多糖(PG)的亲和性，我们开发了一种利用季铵盐功能选择性递送 DNA 烷化剂至软骨肿瘤组织的策略。我们设计了美法仑的季铵盐衍生物(Mel-AQ)，并在体外和体内评估了其抗肿瘤活性。在体外，微摩尔浓度的 Mel-AQ 抑制了人 HEMC-SS 软骨肉瘤和 Saos-2 骨肉瘤细胞系的增殖。此外，与对照组相比，24 小时孵育 20 μM Mel-AQ 使 S 期细胞增加了 2.5 倍，G0G1 期细胞增加了 1.5 倍。在体内， Mel-AQ 在原位模型中表现出抗肿瘤活性， 原发 Swarm 大鼠软骨肉瘤。当给予患有软骨肉瘤的大鼠时( 3 次剂量为 16 μmol/kg， 分别在植入后第 8、12 和 16 天)， 在第 43 天， 当肿瘤细胞生长抑制达到峰值 69%时， Mel-AQ 表现出最佳的抗肿瘤效果。有趣的是， 该治疗方案被证明耐受性良好， 因为动物在整个研究期间没有出现体重下降。通过使用我们实验室开发的 PG 靶向放射性示踪剂 99mTc-NTP 15-5进行闪烁显像， 以及通过阿利新蓝染色进行生化 PG 测定分析肿瘤组织， 评估了体内的抗肿瘤效果。Mel-AQ 治疗导致肿瘤组织中 PG 含量显著降低。这些实验结果强调了 Mel-AQ作为 PG 靶向策略在软骨肉瘤治疗管理中的有前景的抗肿瘤潜力。

  DOI：

  10.1007/s10637-011-9663-z

文献信息

• Quaternary ammonium compounds
  申请人：Les Laboratoires Servier

  公开号：US06759406B1

  公开（公告）日：2004-07-06

  Compounds of formula corresponding to either formula (Ia) or (Ib): wherein: M represents a molecule that can be used for the treatment or diagnosis of pathologies caused by attack on the cartilage, R1, R2 and R3 represent an alkyl group, or R1, R2 and R3, together with the nitrogen atom carrying them, form a heterocycle, X represents a (C1-C6)alkylene chain in which one or more —CH2— groups are optionally replaced by a sulphur atom, an oxygen atom, or an —NR—, —CO—, —CO—NH—, —CO2—, —SO— or —SO2— group, n represents 0 or 1, Hal represents a halogen atom, or, R4 represents an alkyl group, Hal represents a halogen atom, represents a molecule that can be used for the treatment or diagnosis of pathologies caused by attack on the cartilage, wherein the nitrogen atom may optionally be included in a saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic system, or included in a double bond; and pharmaceutical compositions thereof.

  具有与化学式（Ia）或（Ib）相对应的化合物： 其中： M代表可用于治疗或诊断由对软骨的攻击引起的病理的分子， R1、R2和R3代表烷基基团，或R1、R2和R3与携带它们的氮原子一起形成杂环， X代表（C1-C6）烷基链，其中一个或多个—CH2—基团可以选择性地被硫原子、氧原子或—NR—、—CO—、—CO—NH—、—CO2—、—SO—或—SO2—基团所取代， n代表0或1， Hal代表卤素原子， 或， R4代表烷基基团， Hal代表卤素原子， 代表可用于治疗或诊断由对软骨的攻击引起的病理的分子，其中氮原子可以选择性地包含在饱和或不饱和的含氮杂环系统中，或包含在双键中；以及其药物组成物。
• Synthesis and in Vitro Evaluation of Quaternary Ammonium Derivatives of Chlorambucil and Melphalan, Anticancer Drugs Designed for the Chemotherapy of Chondrosarcoma
  作者：Isabelle Giraud、Maryse Rapp、Jean-Claude Maurizis、Jean-Claude Madelmont

  DOI：10.1021/jm010926x

  日期：2002.5.1

  To enhance affinity for malignant cartilaginous tumors (chondrosarcomas), quaternary ammonium (QA) conjugates of chlorambucil and melphalan were prepared by linking the QA moiety to nitrogen mustards via an amide bond. They exhibited closely similar and sometimes more favorable values than their parent compounds. In the cell lines tested, the two QA conjugates displayed appreciable cytotoxicity, the QA conjugate of chlorambucil even showing an enhanced efficiency against chondrosarcoma compared with chlorambucil.
• US6759406B1
  申请人：——

  公开号：US6759406B1

  公开（公告）日：2004-07-06
• Quaternary ammonium-melphalan conjugate for anticancer therapy of chondrosarcoma: in vitro and in vivo preclinical studies
  作者：Caroline Peyrode、Valérie Weber、Emmanuelle David、Aurélien Vidal、Philippe Auzeloux、Yves Communal、Marie Mélanie Dauplat、Sophie Besse、François Gouin、Dominique Heymann、Jean Michel Chezal、François Rédini、Elisabeth Miot-Noirault

  DOI：10.1007/s10637-011-9663-z

  日期：2012.8

  Cartilage tumours present ongoing therapeutic challenges due to their chondrogenic extracellular matrix that potentially hampers drug delivery, their low percentage of dividing cells, and their poor vascularity. In this context, and based on the affinity of the quaternary ammonium moiety for proteoglycans (PG), we developed a strategy that uses the quaternary ammonium function to selectively deliver DNA alkylating agents to the cartilage tumour tissue. We engineered the quaternary ammonium derivative of melphalan (Mel-AQ) and assessed its antitumoural activity in vitro and in vivo. In vitro, micromolar concentrations of Mel-AQ inhibited the proliferation of human HEMC-SS chondrosarcoma and Saos-2 osteosarcoma cell lines. Moreover, 24-h incubation with 20 μM Mel-AQ induced a 2.5-fold increase in S population and a 1.5-fold increase in subG0G1 population compared to controls. In vivo, Mel-AQ demonstrated antitumour activity in the orthotopic model of primary Swarm rat chondrosarcoma. When given to chondrosarcoma-bearing rats (three doses of 16 μmol/kg at days 8, 12 and 16 post-implant), Mel-AQ demonstrated an optimal antitumour effect at day 43, when tumour cell growth inhibition peaked at 69%. Interestingly, the treatment protocol was proved well tolerated, since the animals showed no weight loss over the course of the study. This antitumoural effect was assessed in vivo by scintigraphic imaging using 99mTc-NTP 15–5 developed in our lab as a PG-targeting radiotracer, and tumour tissue was analyzed at study-end by biochemical PG assay with Alcian blue staining. Mel-AQ treatment led to a significant decrease in the PG content of tumoural tissue. These experimental results highlighted the promising antitumour potential of Mel-AQ as a PG-targeting strategy for therapeutic management of chondrosarcoma.

  软骨肿瘤因其软骨生成性细胞外基质可能妨碍药物递送、细胞分裂率低和血管化不良而持续存在治疗难题。在此背景下，基于季铵盐部分对蛋白多糖(PG)的亲和性，我们开发了一种利用季铵盐功能选择性递送 DNA 烷化剂至软骨肿瘤组织的策略。我们设计了美法仑的季铵盐衍生物(Mel-AQ)，并在体外和体内评估了其抗肿瘤活性。在体外，微摩尔浓度的 Mel-AQ 抑制了人 HEMC-SS 软骨肉瘤和 Saos-2 骨肉瘤细胞系的增殖。此外，与对照组相比，24 小时孵育 20 μM Mel-AQ 使 S 期细胞增加了 2.5 倍，G0G1 期细胞增加了 1.5 倍。在体内， Mel-AQ 在原位模型中表现出抗肿瘤活性， 原发 Swarm 大鼠软骨肉瘤。当给予患有软骨肉瘤的大鼠时( 3 次剂量为 16 μmol/kg， 分别在植入后第 8、12 和 16 天)， 在第 43 天， 当肿瘤细胞生长抑制达到峰值 69%时， Mel-AQ 表现出最佳的抗肿瘤效果。有趣的是， 该治疗方案被证明耐受性良好， 因为动物在整个研究期间没有出现体重下降。通过使用我们实验室开发的 PG 靶向放射性示踪剂 99mTc-NTP 15-5进行闪烁显像， 以及通过阿利新蓝染色进行生化 PG 测定分析肿瘤组织， 评估了体内的抗肿瘤效果。Mel-AQ 治疗导致肿瘤组织中 PG 含量显著降低。这些实验结果强调了 Mel-AQ作为 PG 靶向策略在软骨肉瘤治疗管理中的有前景的抗肿瘤潜力。