3,3,20,20-bis(ethylene-dioxy)-5α-17α-dihydroxy-11β-[4-(N,N-dimethylamino)-phenyl-]-19-norpregna-9(11)-ene | 126690-41-3

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: 3,3,20,20-bis(ethylene-dioxy)-5α-17α-dihydroxy-11β-[4-(N,N-dimethylamino)-phenyl-]-19-norpregna-9(11)-ene
• 英文别名: (5'R,8'S,11'R,13'S,14'S,17'R)-11'-[4-(dimethylamino)phenyl]-13'-methyl-17'-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)spiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene]-5',17'-diol
• CAS: 126690-41-3
• 化学式: C₃₂H₄₅NO₆
• 分子量: 539.712
• InChiKey: FBRARNYJAASEAN-UFXAQBIISA-N

物化性质

• 沸点：
  697.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  80.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

应用

(5A,11B)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]-5,17-二羟基-19-去甲基雄甾-9-烯-3,20-二酮双(1,2-乙二醇)环缩醛是醋酸乌利司他的中间体。醋酸乌利司他是一种孕酮激动剂/拮抗剂，主作用是抑制或延迟排卵。醋酸乌利司他属于选择性孕酮受体调节剂，对孕酮受体有拮抗和部分激动作用。

制备

第一步：将3-甲氧基-19-去甲孕-1,3,4(10)与17(20)-四烯进行氧化反应制成3- 甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯-17α；

第二步：将3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯-17α与20α-二醇进行还原反 应制成3-甲氧基-19-去甲孕甾-2,5(10)-二烯-17α,20α-二醇；

第三步：将3-甲氧基-19-去甲孕甾-2,5(10)-二烯-17α,20α-二醇与草酸进行酸化 处理得到17α,20α-二羟基-19-去甲-5(10)-孕甾烯-3-酮；

第四步：将17α,20α-二羟基-19-去甲-5(10)-孕甾烯-3-酮经过溴化氢溴酸吡啶盐 溴化后脱溴得到17α,20α-二羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮；

第五步：将17α,20α-二羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮在二甲基亚砜中用乙二 醇氯氧化得到相应的17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮；

第六步：将17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮用乙二醇二缩酮保护从 而反应生成3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇；

第七步：用间氯过氧苯甲酸将3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9 (11)-二烯-17α-醇氧化成5α，10α-环氧-3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-9(11)- 烯-17α-醇；

第八步：在氯化亚铜催化下，将5α，10α-环氧-3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去 甲孕甾-9(11)-烯-17α-醇与4-二甲胺基溴苯的格氏试剂进行加成开环，从而得到(5A,11B)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]-5,17-二羟基-19-去甲基雄甾-9-烯-3,20-二酮双(1,2-乙二醇)环缩醛。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,3,20,20-bis(ethylene-dioxy)-5α-17α-dihydroxy-11β-[4-(N,N-dimethylamino)-phenyl-]-19-norpregna-9(11)-ene 生成 醋酸乌利司他
  参考文献：
  名称：

  11 .beta.-substituted progesterone analogs

  摘要：

  一种具有以下结构的11-β-芳基-19-去甲孕酮类固醇：##STR1##其中（i）R.sup.1为H，C.sub.1-4烷基，C.sub.2-4烯基，C.sub.2-4炔基，OH，OC（O）CH.sub.3或OC（O）R.sup.5，其中R.sup.5为C.sub.2-8烷基，C.sub.2-8烯基，C.sub.2-8炔基或芳基，R.sub.2为H，R.sup.3为H，C.sub.1-4烷基，C.sub.2-4烯基或C.sub.2-4炔基，R.sup.4为H，CH.sub.3，F或Cl，R.sup.6为H，（CH.sub.3）.sub.2 N，CH.sub.3 O，CH.sub.3 CO，CH.sub.3 S，CH.sub.3 SO，CH.sub.3 SO.sub.2，X为O或NOCH.sub.3；或（ii）R.sup.1和R.sup.2一起为碳-碳键，R.sup.3，R.sup.4，R.sup.6和X如上定义；或（iii）R.sup.1和R.sup.3一起为--CH.sub.2--或--N.dbd.N--CH.sub.2--，R.sup.2为H，R.sup.4，R.sup.6和X如上定义；或（iv）R.sup.2和R.sup.3一起为.dbd.CH.sub.2，R.sup.1，R.sup.4，R.sup.6和X如上定义。

  公开号：

  US04954490A1
• 作为产物：
  描述：

  3,3,20,20-bis(ethylene-dioxy)-17α-hydroxy-5β,10β-epoxy-19-norpregna-9(11)-ene 在 copper(l) chloride magnesium 、 1,2-二溴乙烷 、 水 、 氯化铵 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.83h， 以46%的产率得到3,3,20,20-bis(ethylene-dioxy)-5α-17α-dihydroxy-11β-[4-(N,N-dimethylamino)-phenyl-]-19-norpregna-9(11)-ene
  参考文献：
  名称：

  WO2007/144674

  摘要：

  公开号：

文献信息

• 一种醋酸乌利司他的杂质及其制备和检测方 法
  申请人：常州四药制药有限公司

  公开号：CN105566432B

  公开（公告）日：2017-11-03

  本发明提供一种醋酸乌利司他的杂质化合物及其制备方法，具体地说，提供了新化合物杂质A(化合物A)、G(化合物G)、H(化合物H)、I(化合物I)或J(化合物J)，并还提供所述杂质的检测方法及其用于醋酸乌利司他原料药及其制剂的质量分析的用途。
• 制备醋酸优力司特关键中间体的新方法
  申请人：常州市亚邦医药研究所有限公司

  公开号：CN103145787B

  公开（公告）日：2017-02-22

  本发明公开了醋酸优力司特关键中间体3，3，20，20‑双(亚乙二氧基)‑5α，17α‑二羟基‑11β‑[4‑(N，N‑二甲基氨基)‑苯基]‑19‑去甲孕甾‑9(11)‑烯的一种新的制备方法，即以3，3‑亚乙二氧基‑17β‑氰基雌甾‑5(10)，9(11)二烯‑17α‑醇为原料，经羟基保护、格氏试剂与氰基加成、缩酮保护，最后经卤化亚铜和二甲硫醚体系催化的α，β不饱和环氧化物的1，4加成得到目标化合物。该方法所使用的原料更加安全可靠，反应更易控制，反应的收率和立体选择性更高，更适合工业化生产。
• [EN] 11 beta -SUBSTITUTED PROGESTERONE ANALOGS
  申请人：RESEARCH TRIANGLE INSTITUTE

  公开号：WO1989012448A1

  公开（公告）日：1989-12-28

  (EN) An 11$g(b)-aryl-19-norprogesterone steroid of formula (I): wherein (i) R1 is H, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, OH, OC(O)CH3, or OC(O)R5, wherein R5 is C2-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl or aryl, R2 is H, R3 is H, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl or C2-4 alkynyl, R4 is H, CH3, F or Cl, R6 is H, (CH3)2N, CH3O, CH3CO, CH3S, CH3SO, CH3SO2, and X is O or NOCH3; or (ii) R1 and R2 taken together are a carbon-carbon bond and R3, R4, R6 and X are as defined above; or (iii) R1 and R3 taken together are -CH2- or -N=N-CH2-, R2 is H and R4, R6 and X are as defined above; or (iv) R2 and R3 taken together are =CH2 and R1, R4, R6 and X are as defined above.(FR) L'invention concerne un 11$g(b)-aryle-19-norprogestérone stéroïde de la formule (I) dans laquelle (i) R1 représente H, alkyle C1-4, alkenyle C2-4, alkynyle C2-4, OH, OC(O)CH3, ou OC(O)R5, où R5 représente alkyle C2-8, alkenyle C2-8, alkynyle C2-8 ou aryle, R2 représente H, R3 représente H, alkyle C1-4, alkenyle C2-4 ou alkynyle C2-4, R4 représente H, CH3, F ou Cl, R6 représente H, (CH3)2N, CH3O, CH3CO, CH3S, CH3SO, CH3SO2, et X représente O ou NOCH3; ou (ii) R1 et R2 pris ensemble représentent une liaison carbone-carbone et R3, R4, R6 et X sont définis comme ci-dessus; ou (iii) R1 et R3 pris ensemble représentent -CH2- ou -N=N-CH2-, R2 représente H et R4, R6 et X sont définis comme ci-dessus; ou (iv) R2 et R3 pris ensemble représentent =CH2 et R1, R4, R6 et X sont définis comme ci-dessus.

  一种式子为(I)的11$g(b)-芳基-19-去甲孕酮类固醇，其中(i) R1为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、OH、OC(O)CH3或OC(O)R5，其中R5为C2-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或芳基，R2为H，R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，R4为H、 、F或Cl，R6为H、( )2N、 O、 CO、 S、 SO或 SO2，X为O或NO ；或(ii) R1和R2一起为碳-碳键，R3、R4、R6和X如上所定义；或(iii) R1和R3一起为-CH2-或-N=N- -，R2为H，R4、R6和X如上所定义；或(iv) R2和R3一起为= ，R1、R4、R6和X如上所定义。
• Industrial Process for the Synthesis of Ulipristal Acetate and its 4'-Acetyl Analogue
  申请人：RICHTER GEDEON NYRT.

  公开号：US20160311849A1

  公开（公告）日：2016-10-27

  The present invention relates to a new process for the synthesis of compounds of formula (I) (wherein the meaning of R is dimethylamino or acetyl group) using the compound of formula (II) (wherein the meaning of R is dimethylamino or 2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl group) as starting material, as well as to the intermediate of the process.

  本发明涉及一种新的合成式(I)化合物的方法（其中R的含义为二甲氨基或乙酰基），该方法使用式(II)化合物（其中R的含义为二甲氨基或2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基基团）作为起始物质，以及该方法的中间体。
• INDUSTRIAL PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 17alpha-ACETOXY-11beta-[4-(N,N-DIMETHYL-AMINO)-PHENYL]-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE AND NEW INTERMEDIATES OF THE PROCESS
  申请人：Dancsi Lajosne

  公开号：US20090187032A1

  公开（公告）日：2009-07-23

  The present invention relates to a new industrial process for the synthesis of solvate-free 17α-acetoxy-11β-[4-(N,N-dimethyl-amino)-phenyl]-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione [CDB-2914] of formula (I) which is a strong antiprogestogene and antiglucocorticoid agent. The invention also relates to compounds of formula (VII) and (VIII) used as intermediates in the process. The process according to the invention is the following: i) 3-(ethylene-dioxy)-estra-5(10),9(11)-diene-17-one of formula (X) is reacted with potassium acetilyde formed in situ in dry tetrahydrofuran by known method, ii) the obtained 3-(ethylene-dioxy)-17α-ethynyl-17β-hydroxy-estra-5(10),9(11)-diene of formula (IX) is reacted with phenylsulfenyl chloride in dichloromethane in the presence of triethylamine and acetic acid, iii) the obtained isomeric mixture of 3-(ethylene-dioxy)-21-(phenyl-sulfinyl)-19-norpregna-5(10),9(11),17(20),20-tetraene of formula (VIII) is reacted first with sodium methoxide in methanol, then with trimethyl phosphite, iv) the obtained 3-(ethylene-dioxy)-17α-hydroxy-20-methoxy-19-norpregna-5(10),9(11),20-triene of formula (VII) is reacted with hydrogen chloride in methanol, then v) the obtained 3-(ethylene-dioxy)-17α-hydroxy-19-norpregna-5(10),9(11)-diene-20-one of formula (VI) is reacted with ethylene glycol in dichloromethane in the presence of trimethyl orthoformate and p-toluenesulfonic acid by known method, vi) the obtained 3,3,20,20-bis(ethylene-dioxy)-17α-hydroxy-19-norpregna-5(10),9(11)-diene of formula (V) is reacted with hydrogen peroxide in a mixture of pyridine and dichloromethane in the presence of hexachloroacetone by known method, vii) the obtained 3,3,20,20-bis(ethylene-dioxy)-17α-hydroxy-5,10-epoxy-19-norpregn-9(11)-ene of formula (IV), containing approximately a 1:1 mixture of 5α,10α- and 5β,10β-epoxides, is isolated from the solution and reacted with a Grignard reagent obtained from 4-bromo-N,N-dimethyl-aniline in tetrahydrofuran in the presence of copper(I) chloride catalyst without separation of the isomers by known method, viii) the obtained 3,3,20,20-bis(ethylene-dioxy)-5α,17α-dihydroxy-11β-[4-(N,N-dimethylamino)-phenyl]-19-norpregn-9(11)-ene of formula (III) is reacted with potassium hydrogensulfate in water by known method, ix) the obtained 11β-[4-(N,N-dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-19-norpregn-4,9-diene-3,20-dione of formula (II) is acetylated with acetic anhydride in the presence of perchloric acid by known method, finally x) the solvate-free compound of formula (I) is liberated from the obtained solvate containing compound of formula (I) in a 1:1 mixture of ethanol and water at 70° C.

  本发明涉及一种新的工业合成过程，用于合成无溶剂17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮[CDB-2914]，其化学式为(I)，该化合物是一种强抗孕激素和抗糖皮质激素剂。本发明还涉及用作该过程中间体的化合物的化学式(VII)和(VIII)。本发明的工艺如下：i)使用已知方法，在干四氢呋喃中与现场形成的乙酰乙炔钾反应，得到化学式(X)的3-(乙二氧基)-麦角甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮，ii)在三乙胺和乙酸存在下，使用二氯甲烷中的苯基磺酰氯与上述得到的3-(乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-麦角甾-5(10)，9(11)-二烯反应，得到化学式(IX)的产物，iii)使用甲醇中的甲酸钠和三甲基膦酸三甲酯，先后与上述得到的3-(乙二氧基)-21-(苯基磺酰基)-19-去孕烷-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯反应，得到化学式(VIII)的异构混合物，iv)使用甲醇中的氢氯酸与上述得到的3-(乙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去孕烷-5(10)，9(11)，20-三烯反应，得到化学式(VII)的产物，v)使用三甲基正酯和对甲苯磺酸在二氯甲烷中与上述得到的3-(乙二氧基)-17α-羟基-19-去孕烷-5(10)，9(11)-二烯-20-酮反应，得到化学式(VI)的产物，vi)使用已知方法，在吡啶和二氯甲烷的混合物中，使用六氯代丙酮，与上述得到的3,3,20,20-双(乙二氧基)-17α-羟基-19-去孕烷-5(10)，9(11)-二烯反应，得到化学式(V)的产物，vii)从溶液中分离出含有大约1:1的5α,10α-和5β,10β-环氧化物的化学式(IV)的产物，并使用已知方法，在四氢呋喃中与从4-溴-N,N-二甲基苯胺中获得的格氏试剂和氯化铜(I)催化剂反应，而不分离异构体，得到化学式(III)的产物，viii)使用已知方法，在水中使用硫酸氢钾与上述得到的3,3,20,20-双(乙二氧基)-5α,17α-二羟基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去孕烷-9(11)-二烯反应，得到化学式(II)的产物，ix)使用已知方法，在高氯酸存在下，使用乙酸酐对上述得到的化学式(II)的11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-17α-羟基-19-去孕烷-4,9-二烯-3,20-二酮进行乙酰化，最后在70°C的乙醇和水的1:1混合物中从得到的含溶剂化合物中解放出化学式(I)的无溶剂化合物。