(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-21-(thiophen-2-yl)-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate | 1427296-97-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-21-(thiophen-2-yl)-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate
• 英文别名: (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-21-(2-thienyl)-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate；19-(thiophen-2-yl)geldanamycin；19-(2-thienyl)geldanamycin；19-(2-Thienyl)geldanamycin；[(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-21-thiophen-2-yl-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl] carbamate
• CAS: 1427296-97-6
• 化学式: C₃₃H₄₂N₂O₉S
• 分子量: 642.77
• InChiKey: YKEHAQQDNDWZBU-HSQYCZBXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  192
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-21-(thiophen-2-yl)-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate 、 丙烯胺 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 16.0h， 以48%的产率得到(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(allylamino)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-21-(thiophen-2-yl)-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of 19-substituted geldanamycins with altered conformations and their binding to heat shock protein Hsp90

  摘要：

  苯醌类的安赛蜜（geldanamycin）及其衍生物是热休克蛋白Hsp90的抑制剂，Hsp90是癌症和神经退行性疾病中新兴的治疗靶点。然而，这些化合物对正常细胞的毒性被归因于它们与醇类亲核试剂在醌的19位点反应。我们推测，封闭该位置将减轻毒性，同时也可能促使反式酰胺基团转变为蛋白质结合所需的顺式结构。在这里，我们报告了这种19取代化合物的高效合成及我们假设的实现。蛋白质晶体学表明，新化合物与Hsp90结合时，确实呈现出顺式酰胺构象。对细胞中Hsp90抑制的研究展示了Hsp90抑制剂的分子特征：在人体乳腺癌和多巴胺能神经细胞中，客户蛋白减少，其他热休克蛋白相应增加，显示出它们在癌症或神经退行性疾病治疗中的潜力。热休克蛋白Hsp90是癌症和神经退行性药物的潜在靶点。在这里，化学合成将在天然抑制剂安赛蜜的19位引入取代基，显示出减轻毒性，并促使所需的蛋白质结合顺式构象的有利转变。

  DOI：

  10.1038/nchem.1596
• 作为产物：
  描述：

  格尔德霉素 在 吡啶 、 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform complex 、 copper(l) iodide 、 三苯胂 、 碘 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-21-(thiophen-2-yl)-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of 19-substituted geldanamycins with altered conformations and their binding to heat shock protein Hsp90

  摘要：

  苯醌类的安赛蜜（geldanamycin）及其衍生物是热休克蛋白Hsp90的抑制剂，Hsp90是癌症和神经退行性疾病中新兴的治疗靶点。然而，这些化合物对正常细胞的毒性被归因于它们与醇类亲核试剂在醌的19位点反应。我们推测，封闭该位置将减轻毒性，同时也可能促使反式酰胺基团转变为蛋白质结合所需的顺式结构。在这里，我们报告了这种19取代化合物的高效合成及我们假设的实现。蛋白质晶体学表明，新化合物与Hsp90结合时，确实呈现出顺式酰胺构象。对细胞中Hsp90抑制的研究展示了Hsp90抑制剂的分子特征：在人体乳腺癌和多巴胺能神经细胞中，客户蛋白减少，其他热休克蛋白相应增加，显示出它们在癌症或神经退行性疾病治疗中的潜力。热休克蛋白Hsp90是癌症和神经退行性药物的潜在靶点。在这里，化学合成将在天然抑制剂安赛蜜的19位引入取代基，显示出减轻毒性，并促使所需的蛋白质结合顺式构象的有利转变。

  DOI：

  10.1038/nchem.1596

文献信息

• [EN] HSP90 INHIBITORS WITH MODIFIED TOXICITY<br/>[FR] INHIBITEURS DE HSP90 AYANT UNE TOXICITÉ MODIFIÉE
  申请人：UNIV COLORADO REGENTS

  公开号：WO2013074695A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The invention provides 19-substituted geldanamycin derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof that are potent Hsp90 binding agents useful for the treatment of, and/or the amelioration of symptoms of, cancer or neurodegenerative disorders.

  该发明提供了19-取代格尔丹霉素衍生物及其药学上可接受的盐，这些衍生物是强效的Hsp90结合剂，可用于治疗癌症或神经退行性疾病的症状改善。
• An improved route to 19-substituted geldanamycins as novel Hsp90 inhibitors – potential therapeutics in cancer and neurodegeneration
  作者：Russell R. A. Kitson、Christopher J. Moody

  DOI：10.1039/c3cc43457e

  日期：——

  19-Substituted geldanamycin derivatives are efficient Hsp90 inhibitors, without the toxicity associated with the other benzoquinone ansamycins, thus giving them potential for use as molecular therapeutics in cancer and neurodegeneration. Here a new method of synthesising these important compounds is reported, eliminating the need for toxic metals and metalloids.

  19-取代的Geldanamycin衍生物是有效的Hsp90抑制剂，与其他苯醌抗生素相比没有毒性，因此在癌症和神经退行性疾病的分子治疗中具有潜在应用价值。本文报道了一种合成这些重要化合物的新方法，消除了对有毒金属和类金属的需求。
• Synthesis of novel geldanamycin derivatives
  作者：Russell R.A. Kitson、Christopher J. Moody

  DOI：10.1016/j.tet.2021.131927

  日期：2021.2

  resulting 19-substituted derivatives have greater potential for success in oncology clinical trials and for other medicinal purposes such as the treatment of neurodegenerative conditions. Having overcome hurdles associated with the sensitivity and complexity of these molecules, through a variety of synthetic approaches, the synthesis of a series of 19-substituted geldanamycin derivatives is reported herein

  当用作热休克蛋白-90抑制剂分子治疗剂时，与苯并醌安沙霉素的格尔德霉素家族相关的毒性可通过在19位上取代来改善。所得的19-取代的衍生物具有更大的潜力，可用于肿瘤临床试验和其他医学目的，例如神经退行性疾病的治疗。通过各种合成方法克服了与这些分子的敏感性和复杂性相关的障碍，本文报道了使用优化的Stille和Suzuki偶联反应合成一系列19-取代的格尔德霉素衍生物。其他化合物可通过以下途径获得 铜介导的偶联和亲核加成反应由于与先前在临床上评估的19种未取代对应物相比，以前针对此类底物观察到的毒性显着降低，因此这些新化合物具有重要的医学意义。
• HSP90 INHIBITORS WITH MODIFIED TOXICITY
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF COLORADO a body corporate

  公开号：US20140315845A1

  公开（公告）日：2014-10-23

  The invention provides 19-substituted geldanamycin derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof that are potent Hsp90 binding agents useful for the treatment of, and/or the amelioration of symptoms of, cancer or neurodegenerative disorders.

  该发明提供了19-取代基格达纳霉素衍生物及其药学上可接受的盐，它们是强效的Hsp90结合剂，可用于治疗和/或缓解癌症或神经退行性疾病的症状。
• US9603829B2
  申请人：——

  公开号：US9603829B2

  公开（公告）日：2017-03-28