地拉韦啶 | 136817-59-9

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 地拉韦啶
• 中文别名: 地拉呋定；1-[3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶基]-4-[[5-[(甲磺酰基)氨基]-1H-吲哚-2-基]羰基]哌嗪；地来夸明；地拉韦定；1-[3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶基]-4-[[5-[(甲磺酰基)氨基]-1H-吲哚
• 英文名称: delavirdine
• 英文别名: DLV；delavirdine mesylate；N-[2-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazine-1-carbonyl]-1H-indol-5-yl]methanesulfonamide
• CAS: 136817-59-9
• 化学式: C₂₂H₂₈N₆O₃S
• mdl: MFCD00871405
• 分子量: 456.569
• InChiKey: WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  226-228°C
• 沸点：
  732.0±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.388
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.363
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

肝脏的

Hepatic

来源:DrugBank

代谢

地拉韦啶已知的人类代谢物包括N-[2-[4-[6-氧代-3-(丙烷-2-基氨基)-1H-吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰基]-1H-吲哚-5-基]甲磺酰胺和N-去异丙基地拉韦啶。

Delavirdine has known human metabolites that include N-[2-[4-[6-oxo-3-(propan-2-ylamino)-1H-pyridin-2-yl]piperazine-1-carbonyl]-1H-indol-5-yl]methanesulfonamide and N-Desisopropyl delavirdine.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

血液中氨基转移酶水平升高发生在25%或更多的接受地拉韦啶治疗的病人中，但超过正常上限5倍的情况在4%或更少的病人中出现；在同时患有慢性丙型肝炎的患者中，这一比率更高。由于地拉韦啶导致的临床上明显的肝毒性应该是罕见的，因为尚未发表有关肝炎或黄疸的单个病例报告。尽管如此，已经向药品赞助商报告了肝炎、黄疸和肝衰竭的病例，并在产品标签中提及。肝脏损伤可能是免疫过敏性的，其模式与奈韦拉平和他拉夫定相似。由非核苷逆转录酶抑制剂引起的免疫过敏性肝炎通常在开始治疗后的1到8周内出现。超敏反应的迹象很常见，包括皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多，有时还伴有面部水肿、淋巴结病和淋巴细胞增多。血清酶模式可能是胆汁淤积性、肝细胞性或混合性的。停止治疗后的恢复是迅速的。

Serum aminotransferase elevations occur in 25% or more of patients on delavirdine therapy, but rise above 5 times the upper limit of normal in 4% or less; this rate is higher in patients who have chronic hepatitis C coinfection. Clinically apparent hepatotoxicity due to delavirdine must be rare, as individual case reports of hepatitis or jaundice have not been published. Nevertheless, cases of hepatitis, jaundice and hepatic failure have been reported to the sponsor and are mentioned in the product label. The liver injury may be immunoallergic and similar in pattern to that attributed to nevirapine and efavirenz. In immunoallergic hepatitis due to nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors, injury usually arises within 1 to 8 weeks of starting therapy. Signs of hypersensitivity are common including rash, fever, and eosinophilia and sometimes facial edema, lymphadenoapthy and lymphocytosis. The serum enzyme pattern can be cholestatic, hepatocellular or mixed. Recovery is rapid upon stopping therapy.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：地拉韦定

Compound:delavirdine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：5

Severity Grade:5

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

迅速吸收

Rapidly absorbed

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Delavirdine被细胞色素P450 3A（CYP3A）广泛转化为多种无活性代谢物。Delavirdine在哺乳大鼠的乳汁中的浓度是大鼠血浆的3到5倍。

Delavirdine is extensively converted to several inactive metabolites by cytochrome P450 3A (CYP3A). Delavirdine was excreted in the milk of lactating rats at a concentration three to five times that of rat plasma.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  -20°C冷冻库

制备方法与用途

药理作用及作用机制

地拉韦啶甲磺酸盐属于非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI），是HIV-1的逆转录酶底物的非竞争性抑制剂。它通过与HIV的逆转录酶（RT）特异性结合，阻断以RNA、DNA为模板进行复制的DNA聚合酶活性，从而达到阻止HIV病毒复制的目的。地拉韦啶甲磺酸盐对HIV-1逆转录酶具有高效的选择性，不与其他物质竞争性结合，并且不对HIV-2的RT或人类的DNA聚合酶α、β或δ产生抑制作用。单独使用时，很快会诱导HIV产生耐药株；但与其他抗HIV药物联合使用，则可减缓HIV对地拉韦啶的耐药性突变速度。与核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）或HIV蛋白酶抑制剂（PI）联用时，产生交叉耐药性的可能性较小，但与奈韦拉平联用则可能产生交叉耐药性。

适应症

地拉韦啶甲磺酸盐用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，常与其他抗逆转录病毒药物联合使用。

不良反应

地拉韦啶甲磺酸盐能影响人体多个器官和全身八大系统（呼吸、消化、神经、运动、循环、泌尿、生殖及内分泌）。具体不良反应包括：

1. 呼吸系统：胸部充血、支气管炎、胸闷、喉咙肿痛、呼吸困难、鼻出血、咳嗽、咽喉炎、喉痉挛、鼻炎和鼻窦炎。
2. 消化系统：厌食症、口腔溃疡、舌头肿胀、口干、消化不良、食管炎、肠胃胀气、胃食管出血、胃炎、肠炎、十二指肠炎、结肠炎、非特异性肝炎、胰腺炎、直肠紊乱、便秘和腹泻。
3. 神经系统：畏光、耳痛、耳鸣、震颤眩晕、味觉失常、感觉异常、协调失常、焦虑躁动、认知受损、健忘、抑郁症、定向障碍、头晕、狂躁症、幻觉、注意力受损、感觉迟钝、嗜睡、烦躁不安、失眠和妄想症。
4. 运动系统：关节痛、关节炎、骨痛、四肢痉挛、肌无力、肌痛、肌腱失调、腱鞘炎、肌痉挛。
5. 循环系统：高钾血症、低钙血症、高尿酸血症、低磷酸盐血症、胆红素血症；脂肪酶、谷氨酞基转移酶、血清淀粉酶、血清肌酸磷酸激酶、血清碱性磷酸酶和血清肌酸酐增多；坏死性脉管炎、贫血、血小板减少、脾脏紊乱、心律不齐、心悸、血管舒张、体位性低血压等。

化学性质

地拉韦啶甲磺酸盐从乙酸乙酯-己烷结晶，熔点为226-228℃。

用途

抗病毒药物。双杂环芳烃取代的哌嗪（BHAP）类可逆核糖核酸转录酶抑制剂，用于HIV感染治疗。

生产方法

化合物(I)和化合物(II)在四氢呋喃中与1,1’-羰基二咪唑存在下反应，可得产物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  地拉韦啶 以94的产率得到1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲磺酰氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪单甲磺酸酯
  参考文献：
  名称：

  Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents

  摘要：

  本发明涉及二芳基取代杂环化合物（III）##STR1##，其在治疗HIV病毒感染的个体中有用。

  公开号：

  US05563142A1
• 作为产物：
  描述：

  1-(5-Aminoindolyl-2-carbonyl]-4-(3-(1-methylethyl)amino-2-pyridinyl)piperazine 以59的产率得到地拉韦啶
  参考文献：
  名称：

  Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents

  摘要：

  本发明涉及二芳基取代杂环化合物（III）##STR1##，其在治疗HIV病毒感染的个体中有用。

  公开号：

  US05563142A1

文献信息

• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• BRM TARGETING COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas Operations, Inc.

  公开号：US20190300521A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of SMARCA2 or BRM (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a ligand that binds to the Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase, and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为SMARCA2或BRM（靶蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶的配体，另一端结合靶蛋白的双功能化合物，使得靶蛋白与泛素连接酶靠近以实现靶蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与靶蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由靶蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。