(R)-N-(1-(2-fluorophenyl)ethylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide | 1606166-80-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (R)-N-(1-(2-fluorophenyl)ethylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
• 英文别名: (R)-N-[1-(2-fluorophenyl)ethylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide
• CAS: 1606166-80-6
• 化学式: C₁₂H₁₆FNOS
• 分子量: 241.33
• InChiKey: OKHWNHLHWQZWEC-MRXNPFEDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  48.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-N-(1-(2-fluorophenyl)ethylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 正丁基锂 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 二异丙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 32.91h， 生成 tert-butyl benzoyl((4S,5R)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  通过有效的构象稳定作用发现有效的和具有中心活性的6-取代的5-氟-1,3-二氢恶嗪β-分泌酶（BACE1）抑制剂

  摘要：

  β-分泌酶（BACE1）在阿尔茨海默氏病（AD）患者体内积累的淀粉样β肽的产生中起着至关重要的作用。因此，抑制BACE1被认为是治疗AD的疾病缓解方法。我们的先导性努力导致了细胞有效的1,3-二氢恶嗪6，但它抑制了hERG并显示出高P-gp外排。5-氟恶嗪8的紧密类似物减少了P-gp的流出。进一步在6位引入吸电子基团提高了效能，也减轻了P-gp外排和hERG抑制作用。改用吡嗪，然后优化恶嗪和吡嗪上的取代基，最终在24在低剂量时体内Aβ的强烈降低以及对CYP2D6的抑制作用降低。在给定的二氢恶嗪的X射线分析和QM计算的基础上，我们认为在恶嗪上的6位取代基以及5-氟会稳定生物活性构象以增加效力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00011
• 作为产物：
  描述：

  2'-氟苯乙酮 、 (R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺 在 titanium(IV) tetraethanolate 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 (R)-N-(1-(2-fluorophenyl)ethylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  参考文献：
  名称：

  3,3-二氟-3,4,5,6-四氢吡啶-2-胺：有效和可渗透的BACE-1抑制剂。

  摘要：

  自从1999年发现以来，BACE-1（一种主要在CNS中表达的膜锚定的天冬氨酰蛋白酶）已成为许多药物化学研究计划的目标。这些努力已经产生了具有纳摩尔摩尔亲和力和不断增加的结构复杂性的高效抑制剂。但是，这些分子中只有少数能够将体外效能与CNS渗透性结合起来，并进入临床。在本文中，我们描述了一组新型的基于哌啶的抑制剂。这项研究最终鉴定出43种高效，可渗透性BACE-1抑制剂（IC50：1.5 nM），对Pgp介导的外排敏感性低。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.126999

文献信息

• Synthesis of β-disubstituted β-amino isoxazolyl ketones by addition of ketimines with isoxazolyl methyl ketone enolates
  作者：Jason Guernon、Lawrence Marcin、Mendi Higgins、Fukang Yang、Jianliang Shi、Lawrence Snyder、Lorin A. Thompson、Yong-Jin Wu

  DOI：10.1016/j.tetlet.2014.02.053

  日期：2014.3

  A series of β-disubstituted N-sulfinyl β-amino isoxazolyl ketones has been prepared by addition of tert-butanesulfinyl ketimines with the n-BuLi-generated enolates of isoxazolyl methyl ketones.

  通过将叔丁烷亚磺酰基酮亚胺与异丁唑基甲基酮的n -BuLi生成的烯醇酸酯加成，可以制备一系列β-二取代的N-亚磺酰基β-氨基异恶唑基酮。
• [EN] 2,3,4,5-TETRAHYDROPYRIDIN-6-AMINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 2,3,4,5-TÉTRAHYDROPYRIDINE-6-AMINE
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2017050978A1

  公开（公告）日：2017-03-30

  The present invention relates to 2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-amine compound inhibitors of beta-secretase having the structure shown in Formula (I) wherein the radicals are as defined in the specification. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising such compounds, to processes for preparing such compounds and compositions, and to the use of such compounds and compositions for the prevention and treatment of disorders in which beta-secretase is involved, such as Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment, senility, dementia, dementia with Lewy bodies, Down's syndrome, dementia associated with stroke, dementia associated with Parkinson's disease, or dementia associated with beta-amyloid.

  本发明涉及具有如公式(I)所示结构的β-分泌酶抑制剂2,3,4,5-四氢吡啶-6-胺化合物，其中基团如规范中所定义。该发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物和组合物的方法，以及利用这些化合物和组合物预防和治疗涉及β-分泌酶的疾病，如阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍、老年痴呆、带有Lewy小体的痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆或与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
• Trifluoromethyl Dihydrothiazine‐Based β‐Secretase (BACE1) Inhibitors with Robust Central β‐Amyloid Reduction and Minimal Covalent Binding Burden
  作者：Kosuke Anan、Yasuyoshi Iso、Takuya Oguma、Kenji Nakahara、Shinji Suzuki、Takahiko Yamamoto、Eriko Matsuoka、Hisanori Ito、Gaku Sakaguchi、Shigeru Ando、Kenji Morimoto、Naoki Kanegawa、Yasuto Kido、Tomoyuki Kawachi、Tamio Fukushima、Ard Teisman、Vijay Urmaliya、Deborah Dhuyvetter、Herman Borghys、Nigel Austin、An Van Den Bergh、Peter Verboven、Francois Bischoff、Harrie J. M. Gijsen、Yoshinori Yamano、Ken-ichi Kusakabe

  DOI：10.1002/cmdc.201900478

  日期：2019.11.20

  The β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1, also known as β-secretase) is a promising target for the treatment of Alzheimer's disease. A pKa lowering approach over the initial leads was adopted to mitigate hERG inhibition and P-gp efflux, leading to the design of 6-CF3 dihydrothiazine 8 (N-(3-((4S,6S)-2-amino-4-methyl-6-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-4-yl)-4-fluoro

  β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1，也称为β-分泌酶）是治疗阿尔茨海默氏病的有希望的靶标。采用pKa降低初始引线的方法来减轻hERG抑制和P-gp外排，从而设计出6-CF3二氢噻嗪8（N-（3-（（4S，6S）-2-amino-4-methyl -6-（三氟甲基）-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪-4-基）-4-氟苯基）-5-氰基吡啶啉）。优化8导致发现15（N-（3-（（4S，6S）-2-氨基-4-甲基-6-（三氟甲基）-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪- 4-yl）-4-氟苯基）-5-（氟甲氧基）吡嗪-2-羧酰胺）具有出色的效能，hERG抑制，P-gp外排和代谢稳定性之间的平衡。甚至在0.16 mg / kg的剂量下，口服8也会引起犬Aβ的强烈降低。反映出降低的hERG抑制活性，高剂量时未观察到QTc延长。在人肝微粒体中使用[14 C] -KCN进行亲核试剂捕获测定，实现了1
• [EN] 2-AMINO-3-FLUORO-3-(FLUOROMETHYL)-6-METHYL-6-PHENYL-3,4,5,6-TETRAHYDROPYRIDINS AS BACE1 INHIBITORS<br/>[FR] 2-AMINO-3-FLUORO-3-(FLUOROMÉTHYL)-6-MÉTHYL-6-PHÉNYL-3,4,5,6-TÉTRAHYDROPYRIDINES COMME INHIBITEURS DE BACE1
  申请人：H LUNDBECK AS

  公开号：WO2017025559A1

  公开（公告）日：2017-02-16

  The present invention provides compounds of Formula (I) for the treatment of neurodegenerative or cognitive diseases. The method further provides for piperidine-2-one and piperidine-2-thione intermediates to compounds of formula (I).

  本发明提供了用于治疗神经退行性或认知疾病的化合物(I)的方法。该方法还提供了哌啶-2-酮和哌啶-2-硫酮中间体到化合物(I)的转化。
• [EN] 6-AMINO-5-FLUORO-5-(FLUOROMETHYL)-2,3,4,5-TETRAHYDROPYRIDIN-2-YL-PHENYL-5-(METHOXY-D3)-PYRAZINE-2-CARBOXAMIDES AND FLUORINATED DERIVATIVES THEREOF AS BACE1 INHIBITORS<br/>[FR] 6-AMINO-5-FLUORO-5-(FLUOROMÉTHYL)-2,3,4,5-TÉTRAHYDROPYRIDIN-2-YL-PHÉNYL-5-(MÉTHOXY-D3)-PYRAZINE-2-CARBOXAMIDES ET LEURS DÉRIVÉS FLUORÉS EN TANT QU'INHIBITEURS BACE1
  申请人：H LUNDBECK AS

  公开号：WO2018114910A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  The invention provides amidine compounds of Formula (I) for the treatment of neurodegenerative or cognitive diseases, including Alzheimer's Disease.

  该发明提供了用于治疗神经退行性或认知疾病，包括阿尔茨海默病的Formula (I)的胍化合物。