tert-butyl (2S)-4-methylene-2-(oxazolidin-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: tert-butyl (2S)-4-methylene-2-(oxazolidin-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
• 英文别名: (2S)-4-methylene-2-(2-oxazolidinyl)-1-pyrrolidinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester；tert-butyl (2S)-4-methylidene-2-(1,3-oxazolidin-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
• 化学式: C₁₃H₂₂N₂O₃
• 分子量: 254.329
• InChiKey: FMBAYRYXFRFLGR-VUWPPUDQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.77
• 拓扑面积：
  50.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (2S)-4-methylene-2-(oxazolidin-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate 在 二乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 tert-butyl (2S)-2-[3-[(4S)-4-amino-5-oxo-5-prop-2-enoxypentanoyl]-1,3-oxazolidin-2-yl]-4-methylidenepyrrolidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] CONJUGATES FOR TREATING DISEASES
  [FR] CONJUGUÉS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES

  摘要：

  本公开涉及吡咯苯并二氮杂环（PBD）前药及其结合物。本公开还涉及所述结合物的药物组合物，制备方法和使用方法。

  公开号：

  WO2016148674A1
• 作为产物：
  描述：

  N-BOC-4-亚甲基-L-脯氨酸甲酯 在 二异丁基氢化铝 、 magnesium sulfate 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 tert-butyl (2S)-4-methylene-2-(oxazolidin-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  靶向癌症治疗的潜在战斗部：吡咯并苯二氮杂卓和缀合物的设计与合成

  摘要：

  吡咯并二氮杂卓（PBD）及其二聚体（bis-PBD）已作为一些最有效的化学治疗化合物出现，目前正在开发为抗体-药物偶联物（ADC）中的新型有效负载。但是，当用作独立疗法或用作小分子药物偶联物（SMDC）的战斗部时，经常会观察到剂量限制的毒性。为了解决这个固有问题，我们设计了缺少亚胺部分的二氮杂苯环开环的共轭前药。一旦前药（pro-PBD）缀合物进入目标细胞，连接系统的裂解就会触发具有醛和芳香胺的反应性中间体的生成。随后发生分子内的闭环反应，这是因为芳族胺加到醛中而损失了水而得到亚胺，结果，二氮杂ring环。在我们的前PBD中，我们将醛掩盖为水解敏感的恶唑烷部分，而后者又是还原不稳定的自焚连接系统的一部分。为了证明这种新型的潜在DNA-烷基化剂的应用范围，我们设计并合成了几种新型的潜在弹头：pro-PBD二聚体和pro-PBD与其他序列选择性DNA小沟结合剂的混合物。初步的临床前药理研究显示

  DOI：

  10.1021/acs.bioconjchem.7b00476

文献信息

• [EN] PBD CONJUGATES FOR TREATING DISEASES<br/>[FR] CONJUGUÉS DE PBD POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES
  申请人：ENDOCYTE INC

  公开号：WO2017172930A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  The present disclosure relates to pyrrolobenzodiazepine (PBD) prodrugs and conjugates thereof. The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions of the conjugates described herein, methods of making and methods of using the same.

  本公开涉及吡咯并苯二氮卓（PBD）前药及其共轭物。本公开还涉及所述共轭物的药物组合物，以及制造和使用它们的方法。
• [EN] METHODS OF TREATING CANCER BY TARGETING TUMOR-ASSOCIATED MACROPHAGES<br/>[FR] PROCÉDÉS DE TRAITEMENT DU CANCER PAR CIBLAGE DE MACROPHAGES ASSOCIÉS À UNE TUMEUR
  申请人：ENDOCYTE INC

  公开号：WO2016085967A1

  公开（公告）日：2016-06-02

  Methods for treating cancers using one or more compounds comprising a folate receptor binding ligand attached to a drug via a linker are described. Methods for treating cancers using one or more compounds comprising a folate receptor binding ligand attached to a drug via a linker to target tumor associated macrophages are described.

  描述了使用一个或多个包含叶酸受体结合配体通过连接剂连接到药物的化合物来治疗癌症的方法。描述了使用一个或多个包含叶酸受体结合配体通过连接剂连接到药物来靶向肿瘤相关巨噬细胞以治疗癌症的方法。
• [EN] METHOD OF TREATING CANCER BY TARGETING MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE TRAITEMENT DU CANCER PAR CIBLAGE DE CELLULES SUPPRESSIVES D'ORIGINE MYÉLOÏDE
  申请人：PURDUE RESEARCH FOUNDATION

  公开号：WO2017205661A1

  公开（公告）日：2017-11-30

  The invention described herein relates to methods for treating a cancer using one or more compounds comprising a folate receptor binding ligand attached to a drug via a linker. More particularly, the invention described herein relates to methods for treating a cancer using one or more compounds comprising a folate receptor binding ligand attached to a drug via a linker to target myeloid-derived suppressor cells.

  本发明涉及使用一种或多种包含通过连接剂连接的叶酸受体结合配体的药物来治疗癌症的方法。更具体地说，本发明涉及使用一种或多种包含通过连接剂连接的叶酸受体结合配体的药物来治疗癌症，以靶向骨髓源性抑制细胞。
• Design and synthesis of a folate-receptor targeted diazepine-ring-opened pyrrolobenzodiazepine prodrug conjugate
  作者：Iontcho R. Vlahov、Longwu Qi、Hari Krishna R. Santhapuram、Albert Felten、Garth L. Parham、Ning Zou、Kevin Wang、Fei You、Jeremy F. Vaughn、Spencer J. Hahn、Hanna F. Klein、Paul J. Kleindl、Joe Reddy、Dan Reno、Jeff Nicoson、Christopher P. Leamon

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.126987

  日期：2020.4

  development as novel payloads in antibody-drug conjugates (ADCs). However, when used as stand-alone therapeutics or as warheads for small molecule drug conjugates (SMDCs), dose-limiting toxicities are often observed. As an elegant solution to this inherent problem, we designed and synthesized a diazepine-ring-opened bis-PBD prodrug (pro-PBD-PBD) folate conjugate lacking the one of the two imine moieties

  吡咯并二氮杂卓（PBD）及其二聚体（bis-PBD）已作为一些最有效的化学治疗化合物出现，目前正在开发为抗体-药物偶联物（ADC）中的新型有效负载。但是，当用作独立疗法或小分子药物偶联物（SMDC）的战斗部时，经常会观察到剂量限制的毒性。作为解决这一固有问题的理想解决方案，我们设计并合成了缺乏在相应的游离bis-PBD中发现的两个亚胺基团之一的二氮杂苯环开环的bis-PBD前体药物（pro-PBD-PBD）叶酸共轭物。进入靶细胞后，接头系统的裂解，包括恶唑烷部分的水​​解，导致形成具有新形成的醛以及芳族胺的反应性中间体。随后发生快速和自发的分子内闭环反应，这是因为芳族胺加到醛中而失去了水，从而产生了亚胺，因此形成了二氮杂ring环，从而将bis-PBD递送至靶细胞。已经在叶酸受体阳性KB细胞上评估了该结合物的体外和体内活性。已经观察到亚纳摩尔活性具有良好的特异性和高治愈率且毒性最小。
• Conjugates for treating diseases
  申请人：ENDOCYTE, INC.

  公开号：US10624972B2

  公开（公告）日：2020-04-21

  The present disclosure relates to pyrrolobenzodiazepine (PBD) prodrugs and conjugates thereof. The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions of the conjugates described herein, methods of making and methods of using the same.

  本公开涉及吡咯并二氮杂卓（PBD）原药及其共轭物。本公开还涉及本文所述共轭物的药物组合物、其制造方法和使用方法。