4,5-二氢-n,1,4,4-四甲基-8-[[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酰胺 | 802539-81-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 4,5-二氢-n,1,4,4-四甲基-8-[[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酰胺
• 中文别名: 4,5-二氢-N,1,4,4-四甲基-8-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-H]喹唑啉-3-甲酰胺；CDK/TRK抑制剂(PHA-848125)；化合物MILCICLIB；MILCICLIB(PHA-848125)抑制剂；PHA-848125抑制剂；N,1,4,4-四甲基-8-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-H]喹唑啉-3-甲酰胺
• 英文名称: milciclib
• 英文别名: PHA-848125；MMV676602；N,1,4,4-tetramethyl-8-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-5H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide
• CAS: 802539-81-7
• 化学式: C₂₅H₃₂N₈O
• 分子量: 460.582
• InChiKey: RXZMYLDMFYNEIM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  190 °C
• 密度：
  1.33
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.05 mg/mL；不溶于乙醇；不溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  91.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Milciclib (PHA-848125) 是一种有效的ATP竞争性CDK抑制剂，主要作用于CDK2，其IC50值为45 nM。相比其他CDK（如CDK1、CDK2、CDK4和CDK5），Milciclib 对CDK2的选择性高出3倍以上。此外，Milciclib 还可通过自噬诱导细胞死亡。目前处于二期临床试验阶段。

靶点

Target	Value
CDK2/CyclinA (Cell-free assay)	45 nM
TrkA	53 nM
CDK7/CyclinH (Cell-free assay)	150 nM
CDK4/CyclinD1 (Cell-free assay)	160 nM
CDK5/p35 (Cell-free assay)	265 nM

体外研究

PHA-848125 能有效抑制细胞周期蛋白(cyclin)A/CDK2，IC50值为45 nM，是一种ATP竞争性抑制剂。它还能够抑制cyclin H/CDK7、cyclin D1/CDK4、p35/CDK5 和 cyclin E/CDK2 的活性，相应的 IC50 值分别为 0.15 μM、0.16 μM、0.265 μM、0.363 μM 和 0.398 μM。在大部分对PHA-848125敏感的细胞系中，它能够诱导细胞周期停滞于G1期，并表现出浓度依赖性抑制作用。此外，它还能破坏视网膜神经胶质瘤蛋白在CDK2和CDK4特定位点上的磷酸化，降低视网膜神经胶质瘤蛋白和cyclin A水平，同时增加p21(Cip1)、p27(Kip1) 和 p53 的表达。将PHA-848125 与 TMZ、BG 结合使用能产生协同的抗癌效果。

体内研究

在A2780人类卵巢癌模型中，Milciclib (PHA-848125)表现出高效作用。以每天两次40 mg/kg 的剂量处理K-Ras(G12D)LA2小鼠持续10天后，在治疗结束时显著抑制了肿瘤生长。此外，在多种人类移植瘤模型、致癌物诱导的肿瘤模型以及扩散性原代白血病模型中，口服Milciclib (PHA-848125)显示出明显的抗癌活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4,5-二氢-n,1,4,4-四甲基-8-[[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酰胺 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 8-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)phenylamino]-1,4,4-trimethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxylic acid methylamide tri-hydrochloride salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRAZOLO-QUINAZOLINE DERIVATIVES,PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS KINASE INHIBITORS
  [FR] DERIVES DE PYRAZOLO-QUINAZOLINE, PROCEDE DE PREPARATION ASSOCIE ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASE

  摘要：

  公开了配方(Ia)或(Ib)中定义的吡唑喹唑啉衍生物及其药用盐，其制备方法以及包含它们的药物组合物；本发明的化合物可能在治疗中对与异常蛋白激酶活性相关的疾病，如癌症，具有用处。

  公开号：

  WO2004104007A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(4-甲基哌嗪)苯胺 在 palladium diacetate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 氢氧化钾 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 DMF (N,N-dimethyl-formamide) 、 乙醇 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 4,5-二氢-n,1,4,4-四甲基-8-[[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRAZOLO-QUINAZOLINE DERIVATIVES,PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS KINASE INHIBITORS
  [FR] DERIVES DE PYRAZOLO-QUINAZOLINE, PROCEDE DE PREPARATION ASSOCIE ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASE

  摘要：

  公开了配方(Ia)或(Ib)中定义的吡唑喹唑啉衍生物及其药用盐，其制备方法以及包含它们的药物组合物；本发明的化合物可能在治疗中对与异常蛋白激酶活性相关的疾病，如癌症，具有用处。

  公开号：

  WO2004104007A1

文献信息

• COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATMENT AND PREVENTION OF FLAVIVIRUS INFECTION
  申请人：FLORIDA STATE UNIVERSITY RESEARCH FOUNDATION, INC.

  公开号：US20180015153A1

  公开（公告）日：2018-01-18

  The present invention concerns the use of compounds for the treatment or prevention of Flavivirus infections, such as Zika virus infections. Aspects of the invention include methods for treating or preventing Flavivirus virus infection, such as Zika virus infection, by administering a compound or class of compound disclosed herein, such as a niclosamide compound, an emricasan compound, a cyclin-dependent kinase inhibitor, a proteasome inhibitor, or a combination of two or more of the foregoing, to a subject in need thereof; methods for inhibiting Flavivirus infections such as Zika virus infections in a cell in vitro or in vivo; pharmaceutical compositions; packaged dosage formulations; and kits for treating or preventing Flavivirus infections, such Zika virus infections.

  本发明涉及化合物用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染。该发明的方面包括通过给予本文所披露的化合物或化合物类别，如尼克洛酰胺化合物、恩米卡珊化合物、细胞周期依赖性激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或前述两种或更多的组合，治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；在体外或体内抑制黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；制药组合；包装剂量配方；以及用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的工具包。
• [EN] QUINAZOLINE-BASED T CELL PROLIFERATION INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA PROLIFÉRATION DES LYMPHOCYTES T À BASE DE QUINAZOLINE
  申请人：YISSUM RES DEV CO

  公开号：WO2011092695A1

  公开（公告）日：2011-08-04

  Quinazoline derivatives are provided that specifically inhibit proliferation of T cells without affecting the level of IL-2 secreted from said T cells. These compounds as well as pharmaceutical composition comprising them are useful for the treatment of indications mediated by T cell proliferation.

  提供了喹唑啉衍生物，它们特异性地抑制T细胞的增殖，而不影响来自该T细胞的IL-2分泌水平。这些化合物以及包含它们的药物组成物对于治疗由T细胞增殖介导的适应症是有用的。
• [EN] CDK INHIBITOR SALTS<br/>[FR] SELS D'INHIBITEURS DE CDK
  申请人：NERVIANO MEDICAL SCIENCES SRL

  公开号：WO2010125004A1

  公开（公告）日：2010-11-04

  The present invention relates to novel crystalline form(s) of water-soluble salts and of free base of a cdk inhibitor. Such crystal salts are for example fumarate, L-malate, maleate, succinate, adipate, malonate, glycolate, phosphate, mesylate, L-lactate, hydrochloride, di-hydrochloride, tri-hydrochloride. Hydrates and polymorphs of such new salt forms, a process for their preparation, their utility in therapy and to the pharmaceutical compositions containing them are also claimed and described in the present application.

  本发明涉及一种cdk抑制剂的水溶性盐和自由基的新晶体形式。这些晶体盐包括富马酸盐、L-苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、丙二酸盐、乙二酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、L-乳酸盐、盐酸盐、双盐酸盐、三盐酸盐等。此外，本发明还涉及这些新盐形式的水合物和多晶形式，以及其制备方法、在治疗中的应用和包含它们的制药组合物。
• Pyrazolo-Quinazoline Derivatives, Process for Their Preparation and Their Use as Kinase Inhibitors
  申请人：Traquandi Gabriella

  公开号：US20090124605A1

  公开（公告）日：2009-05-14

  Pyrazolo-quinazoline derivatives of formula (Ia) or (Ib) as defined in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them are disclosed; the compounds of the invention may be useful, in therapy, in the treatment of diseases associated with a disregulated protein kinase activity, like cancer.

  本发明公开了式(Ia)或(Ib)的吡唑喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，以及其制备方法和包含它们的制药组合物；本发明的化合物在治疗与蛋白激酶活性失调有关的疾病，如癌症中可能有用。
• Pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
  申请人：Traquandi Gabriella

  公开号：US20070185143A1

  公开（公告）日：2007-08-09

  Pyrazolo-quinazoline derivatives of formula (Ia) or (Ib) as defined in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them are disclosed; the compounds of the invention maybe useful in therapy, in the treatment of diseases associated with a disregulated protein kinase activity, like cancer”.

  本发明公开了公式（Ia）或（Ib）中定义的吡唑并[3,4-d]喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，其制备方法和包含它们的制药组合物；本发明中的化合物可能在治疗中有用，用于治疗与蛋白激酶活性失调有关的疾病，如癌症。