达卢生坦 | 171714-84-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 达卢生坦
• 英文名称: darusentan
• 英文别名: (+)-(S)-2-(4,6-dimethoxypyrimidine-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropionic acid；(+)-S-2-(4,6-dimethoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionic acid；(2S)-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid；(S)-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenyl propionic acid；LU 135252；(2S)-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid
• CAS: 171714-84-4
• 化学式: C₂₂H₂₂N₂O₆
• 分子量: 410.426
• InChiKey: FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N

物化性质

• 沸点：
  587.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.268±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：10mg/mL； DMSO：2mg/mL；乙醇：2mg/mL； PBS (pH 7.2)：不溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  100
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温下，应保持密闭。

制备方法与用途

生物活性

Darusentan（Lu-135252）是一种选择性内皮素受体 A (ET-A) 受体拮抗剂，其与 ET-A 受体的 Ki 值为 1.4 nM，与 ET-B 受体的 Ki 值为 184 nM，对 ETA 受体的选择性比 ETB 受体高约 100 多倍。Darusentan 在大鼠主动脉血管平滑肌细胞 (RAVSMs) 膜中竞争结合放射性标记的内皮素，Ki 值为 13 nM。

体外研究

Darusentan ((S)-Darusentan) 在单点动力学下与大鼠主动脉血管平滑肌细胞 (RAVSMs) 膜中的放射性标记内皮素竞争结合，并表现出 Ki = 13 nM。在去内皮的大鼠腹主动脉环中，Darusentan 抑制内皮素诱导的血管收缩，pA2 值为 8.1±0.14。浓度为 0.001-1 μM 的 Darusentan 抑制培养的大鼠 RAVSMs 中 ET-1 引起的信号传导。

体内研究

Darusentan (30 mg/kg，每日口服四周中的第三周和第四周) 能逆转由皮下连续滴注去甲肾上腺素（2.5 μg/kg/分钟）两周后产生的主动脉变化。实验中使用了体重在 175±200 g 的雄性 Sprague Dawley 大鼠。

• 动物模型：雄性 Sprague Dawley 大鼠，共 24 只（每组 8 只），体重为 175±200 g
• 剂量：30 mg/kg
• 给药方式：口服给予大鼠饲料四周中的第三周和第四周
• 结果：逆转了由去甲肾上腺素滴注（2.5 μg/kg/分钟）两周后产生的主动脉变化。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (2S)-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenyl ethyl propionate 在 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 8.0h， 以1.32 g的产率得到达卢生坦
  参考文献：
  名称：

  Method for Preparing Optically Pure (+)-Ambrisentan and (+)-Darusentan

  摘要：

  公开了一种制备光学纯的(+)-安立生坦和(+)-达鲁生坦的方法，包括：首先催化β-不饱和烯烃的不对称环氧化，使用从果糖或其水合物衍生的手性酮作为催化剂，然后将产物依次进行环氧化合物的开环反应和取代反应，以获得光学纯的(+)-安立生坦和(+)-达鲁生坦。

  公开号：

  US20140249309A1

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONIST<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN ANTAGONISTE DU RÉCEPTEUR DE L'ENDOTHÉLINE
  申请人：CIPLA LTD

  公开号：WO2013057468A1

  公开（公告）日：2013-04-25

  The present invention relates to a novel process for the preparation of a compound of formula (I) wherein R is a methyl or methoxy group; to certain novel intermediates prepared in such a process and their use.

  本发明涉及一种新型制备式(I)化合物的方法，其中R为甲基或甲氧基；以及在这种方法中制备的某些新型中间体及其用途。
• Method for treating resistant hypertension
  申请人：Gerber Michael J.

  公开号：US20070196510A1

  公开（公告）日：2007-08-23

  A method is provided for lowering blood pressure in a patient having clinically diagnosed resistant hypertension. The method comprises administering darusentan to the patient adjunctively with a baseline antihypertensive regimen that comprises administration of at least one diuretic and at least two antihypertensive drugs selected from at least two of (a) ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers, (b) beta-adrenergic receptor blockers and (c) calcium channel blockers. The darusentan is orally administered at a dose and frequency effective, in combination with the baseline regimen, to provide a reduction of at least about 3 mmHg in one or more blood pressure parameters selected from trough sitting systolic, trough sitting diastolic, 24-hour ambulatory systolic, 24-hour ambulatory diastolic, maximum diurnal systolic and maximum diurnal diastolic blood pressures.

  提供了一种降低临床诊断为顽固性高血压患者血压的方法。该方法包括将达卢生坦作为辅助药物与基础抗高血压治疗方案联合给药，该基础方案包括至少一种利尿剂和至少两种抗高血压药物，这些药物选自至少两类：(a) ACE抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂，(b) β-肾上腺素能受体阻滞剂，以及(c) 钙通道阻滞剂。达卢生坦以有效剂量和频率口服给药，与基础治疗方案结合，能够使选自谷值坐位收缩压、谷值坐位舒张压、24小时动态收缩压、24小时动态舒张压、日间最高收缩压和日间最高舒张压的一个或多个血压参数至少降低约3 mmHg。
• THERAPY FOR COMPLICATIONS OF DIABETES
  申请人：Roden Robert L.

  公开号：US20090054473A1

  公开（公告）日：2009-02-26

  A method for enhancing glycemic control and/or insulin sensitivity in a human subject having diabetic nephropathy and/or metabolic syndrome comprises administering to the subject a selective endothelin A (ET A ) receptor antagonist in a glycemic control and/or insulin sensitivity enhancing effective amount. A method for treating a complex of comorbidities in an elderly diabetic human subject comprises administering to the subject a selective ET A receptor antagonist in combination or as adjunctive therapy with at least one additional agent that is (i) other than a selective ET A receptor antagonist and (ii) effective in treatment of diabetes and/or at least one of said comorbidities other than hypertension. A therapeutic combination useful in such a method comprises a selective ET A receptor antagonist and at least one antidiabetic, anti-obesity or antidyslipidemic agent other than a selective ET A receptor antagonist.

  一种增强患有糖尿病肾病和/或代谢综合征的人类受试者的血糖控制和/或胰岛素敏感性的方法，包括向该受试者施用一种选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂，其剂量足以增强血糖控制和/或胰岛素敏感性。一种治疗老年糖尿病人类受试者中复合共病的方法，包括向该受试者施用一种选择性ETA受体拮抗剂，与至少一种其他药物联合或作为辅助治疗，该其他药物（i）不是选择性ETA受体拮抗剂，且（ii）在治疗糖尿病和/或至少一种除高血压外的上述共病中有效。适用于此类方法的治疗组合包括一种选择性ETA受体拮抗剂和至少一种非选择性ETA受体拮抗剂的抗糖尿病、抗肥胖或抗血脂异常药物。
• ANTIHYPERTENSIVE THERAPY
  申请人：Gerber Michael J.

  公开号：US20090221549A1

  公开（公告）日：2009-09-03

  A new use of darusentan is provided in preparation of a pharmaceutical composition for lowering blood pressure in a patient exhibiting resistance to a baseline antihypertensive therapy with one or more drugs. The composition comprises darusentan in an amount providing a therapeutically effective daily dose; wherein (a) the composition is orally deliverable and/or (b) the daily dose of darusentan is effective to provide a reduction of at least about 3 mmHg in one or more blood pressure parameters selected from trough sitting systolic, trough sitting diastolic, 24-hour ambulatory systolic, 24-hour ambulatory diastolic, maximum diurnal systolic and maximum diurnal diastolic blood pressures. Further provided is a new use of darusentan in preparation of a pharmaceutical composition for lowering blood pressure in a patient exhibiting resistance to a baseline antihypertensive therapy, wherein the composition is administered adjunctively with at least one diuretic and at least one antihypertensive drug selected from ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers, beta-adrenergic receptor blockers and calcium channel blockers.

  提供了一种新的达卢生坦用途，用于制备一种药用组合物，旨在降低对一种或多种药物的基础抗高血压治疗表现出抵抗性的患者的血压。该组合物包含达卢生坦，其剂量提供了治疗上有效的每日剂量；其中（a）该组合物可通过口服给药，和/或（b）达卢生坦的每日剂量有效，能在一项或多项选自谷底坐位收缩压、谷底坐位舒张压、24小时动态收缩压、24小时动态舒张压、日间最高收缩压和日间最高舒张压的血压参数中至少降低约3mmHg。还提供了一种新的达卢生坦用途，用于制备一种药用组合物，旨在降低对基础抗高血压治疗表现出抵抗性的患者的血压，其中该组合物与至少一种利尿剂和至少一种选自ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的抗高血压药物联合给药。
• [EN] PREPARATION PROCESS OF CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS D'ACIDE CARBOXYLIQUE ET INTERMÉDIAIRES À CET EFFET
  申请人：KERN PHARMA S L

  公开号：WO2014001511A1

  公开（公告）日：2014-01-03

  A cocrystal of (S)-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid and an amino acid, in particular L-valine or L-2-aminobutyric acid, their preparation processes, as well as the preparation process of Ambrisentan or Darusentan using any of the cocrystals of the invention.

  一种（S）-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸和一种氨基酸，特别是L-缬氨酸或L-2-氨基丁酸的共晶体，它们的制备过程，以及使用本发明的任何共晶体制备Ambrisentan或Darusentan的制备过程。