N-[(3Z)-2-氧代-3-[苯基-[4-(哌啶-1-甲基)苯胺]亚甲基]-1H-吲哚-5-基]乙烷磺酰胺 | 422513-13-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: N-[(3Z)-2-氧代-3-[苯基-[4-(哌啶-1-甲基)苯胺]亚甲基]-1H-吲哚-5-基]乙烷磺酰胺
• 中文别名: N-[2,3-二氢-2-氧代-3-[(3Z)-苯基[[4-(1-哌啶基甲基)苯基]氨基]亚甲基]-1H-吲哚-5-基]乙磺酰胺；(Z)-N-[2-氧代-3-[苯基[[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基]亚甲基]吲哚啉-5-基]乙磺酰胺；N-(2,3-二氢-2-氧代-3-((3Z)-苯基((4-(1-哌啶基甲基)苯基)氨基)亚甲基)-1H-吲哚-5-基)乙磺酰胺；Hesperadin抑制剂；3-二氢-2-氧代-3-((3Z)-苯基((4-(1-哌啶基甲基)苯基)氨基)亚甲基)-1H-吲哚-5-基)乙磺酰胺
• 英文名称: hesperadin
• 英文别名: N-[(3Z)-2-oxo-3-[phenyl-[4-(piperidin-1-ylmethyl)anilino]methylidene]-1H-indol-5-yl]ethanesulfonamide；(Z)-N-(2-oxo-3-(phenyl((4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)amino)methylene)indolin-5-yl)ethanesulfonamide
• CAS: 422513-13-1
• 化学式: C₂₉H₃₂N₄O₃S
• 分子量: 516.664
• InChiKey: GLDSKRNGVVYJAB-DQSJHHFOSA-N

物化性质

• 熔点：
  228 °C
• 密度：
  1.326
• 溶解度：
  可溶于二甲基亚砜、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.37
• 重原子数：
  37.0
• 可旋转键数：
  8.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  90.54
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  5.0

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  |-20°C|

制备方法与用途

生物活性

Hesperadin可有效抑制Aurora B，无细胞试验中IC50为250 nM。它显著降低AMPK、Lck、MKK1、MAPKAP-K1、CHK1和PHK的活性，但在体内不会抑制MKK1活性。

体外研究

Hesperadin抑制磷酸化组蛋白 H3的免疫沉淀物 Aurora B，IC50为250 nM，且浓度为1 μM时明显降低其他激酶(AMPK、Lck、MKK1、MAPKAP-K1、CHK1和PHK)活性。20-100 nM Hesperadin 作用于HeLa细胞，诱导有丝分裂的组蛋白H3在Ser10位点的磷酸化作用丧失。Hesperadin处理引起有丝分裂和细胞质分裂缺陷，导致HeLa 细胞增殖和多倍体化停止，这是因为染色体连接过程中Aurora B功能受抑制。

100 nM Hesperadin可恢复紫杉醇或Monastrol而不是Nocodazole诱导的有丝分裂停滞。Hesperadin和Nocodazole处理HeLa细胞，废除BubR1着丝粒区域化，且降低Bub1在着丝粒处的强度，说明Aurora B功能对BubR1 和Bub1着丝点高效募集是必需的，并且这对延长检测点信号至关重要。

此外，在体外激酶实验中，Hesperadin通过来自致病的锥虫属brucei 的T. brucei Aurora 激酶-1 (TbAUK1)而阻断重组锥虫组蛋白H3磷酸化，IC50为40 nM。Hesperadin 显著抑制培养的传染性血液形式(BF)细胞生长，IC50为48 nM；且微弱抑制昆虫循环阶段形式(PF)细胞生长，IC50为550 nM。

靶点

Target	Value
TbAUK1 (Cell-free assay)	40 nM
Aurora B (human)	250 nM

总结

Hesperadin在体外和体内表现出对多种激酶的强大抑制作用，尤其针对Aurora B。它通过多种机制干扰细胞周期进程，并显示出显著的抗癌潜力。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]thiobenzamide 在 盐酸 、 氢气 作用下， 以 吡啶 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0 ℃ 、405.33 kPa 条件下， 反应 16.75h， 生成 N-[(3Z)-2-氧代-3-[苯基-[4-(哌啶-1-甲基)苯胺]亚甲基]-1H-吲哚-5-基]乙烷磺酰胺
  参考文献：
  名称：

  使用 Eschenmoser 偶联反应合成激酶抑制剂尼达尼布、橙皮苷及其类似物

  摘要：

  一种新的合成方法，包括取代的 3-溴代吲哚（H, 6-Cl, 6-COOMe, 5-NO 2）与两个取代的硫代苯甲酰胺在二甲基甲酰胺或乙腈中的 Eschenmoser 偶联反应，用于合成八种激酶抑制剂，包括尼达尼布和橙皮苷的产率超过 76%。用于合成的起始化合物也很容易以良好的收率获得。3-溴吲哚是通过三步合成法从相应的靛红制备的，平均总产率为 65%，或者通过羟吲哚的直接溴化（产率为 65-86%）。起始N- (4-哌啶-1-基甲基-苯基)-硫代苯甲酰胺通过相应的苯甲酰苯胺以 86% 的收率和N-甲基-N-(4-硫代苯甲酰氨基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺通过相应苯胺与二硫代苯甲酸甲酯的硫代酰化以86%的产率制备。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.1c01269

文献信息

• Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
  申请人：——

  公开号：US20030069299A1

  公开（公告）日：2003-04-10

  Indolinones of general formula I 1 which are inhibitors of cell proliferation, particularly of tumour cells, and inhibitors of protein kinases. The following compounds are exemplary: (Z)-3-{1-[4-(N-(2-aminoethyl)-N-methylsulphonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methylidene}-5-phenylsulphonylamino-2-indolinone, (Z)-3-{1 -[4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-phenylsulphonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methylidene}-5-phenylsulphonylamino-2-indolinone, and (Z)-3-{1-[4-(4-methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methylidene}-5-phenylsulphonylamino-2-indolinone.

  通用公式I1的吲哚酮是细胞增殖抑制剂，特别是肿瘤细胞的抑制剂，也是蛋白激酶的抑制剂。以下化合物是示例性的：(Z)-3-1-[4-(N-(2-氨基乙基)-N-甲基磺酰氨基)苯氨基]-1-苯甲基亚甲基}-5-苯磺酰氨基-2-吲哚酮，(Z)-3-1-[4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-苯磺酰氨基)苯氨基]-1-苯甲基亚甲基}-5-苯磺酰氨基-2-吲哚酮，以及(Z)-3-1-[4-(4-甲基哌嗪甲基)苯氨基]-1-苯甲基亚甲基}-5-苯磺酰氨基-2-吲哚酮。
• Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
  申请人：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

  公开号：US20040204458A1

  公开（公告）日：2004-10-14

  The invention relates to a method of treating immunologic diseases or pathological conditions involving an immunologic component using certain Lck inhibitors already known as kinase inhibitors for therapy in oncology, optionally in combination with one or more other drugs selected from NSAIDs, steroids, DMARDs, immunsuppressives, biologic response modifiers and antinfectives, pharmaceutical compositions comprising said Lck inhibitors together with said other drugs, and the use of the Lck inhibitors for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of immunologic diseases or pathological conditions involving an immunologic component.

  该发明涉及一种治疗免疫性疾病或涉及免疫组分的病理条件的方法，使用某些已知为激酶抑制剂的Lck抑制剂进行治疗肿瘤学，可选择与来自NSAIDs、类固醇、DMARDs、免疫抑制剂、生物反应调节剂和抗感染药物中的一个或多个其他药物结合，包括所述Lck抑制剂和所述其他药物的药物组合物，以及利用Lck抑制剂制备用于治疗涉及免疫组分的免疫性疾病或病理条件的制药组合物。
• METHOD OF USING AN INDOLINONE MOLECULE AND DERIVATIVES FOR INHIBITING LIVER FIBROSIS AND HEPATITIS
  申请人：Acclaim BioMed USA LLC

  公开号：US20150045395A1

  公开（公告）日：2015-02-12

  This invention relates to methods of reversing and inhibiting liver fibrosis and hepatitis using a small indolinone molecule Hesperadin and related compounds. Methods of identifying such agents and using them to inhibit the expression of collagens and ECM proteins including MMPs and TIMPs in purified hepatic stellate cells are provided. In vivo data of Hesperadin in inhibiting induced collagen production are presented. This method of specifically targeting drugs to hepatic stellate cells in vivo, provides a novel therapy for liver diseases.

  本发明涉及使用小分子indolinone Hesperadin及其相关化合物来逆转和抑制肝纤维化和肝炎的方法。提供了识别这些药物并将它们用于抑制纯化肝星状细胞中胶原和ECM蛋白质表达（包括MMPs和TIMPs）的方法。介绍了Hesperadin在抑制诱导的胶原产生方面的体内数据。这种特异性靶向药物作用于肝星状细胞的方法，为治疗肝病提供了一种新的疗法。
• New substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
  申请人：Boehringer Ingelheim Pharma KG

  公开号：US20040044222A1

  公开（公告）日：2004-03-04

  Indolinones of general formula I 1 which are inhibitors of cell proliferation, particularly of tumour cells, and inhibitors of protein kinases.

  通式为I1的吲哚酮类化合物是细胞增殖抑制剂，尤其是肿瘤细胞的抑制剂，同时也是蛋白激酶的抑制剂。
• SUBSTITUTED 4-AMINOISOINDOLINE-1,3-DIONE COMPOUNDS AND SECOND ACTIVE AGENTS FOR COMBINED USE
  申请人：Celgene Corporation

  公开号：US20210113576A1

  公开（公告）日：2021-04-22

  Provided herein are methods of using (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione, or an enantiomer, mixture of enantiomers, tautomer, isotopolog, or pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a second active agent for treating, preventing or managing hematological malignancies. The second active agent is one or more of an HDAC inhibitor, a BCL2 inhibitor, a BTK inhibitor, an mTOR inhibitor, a PI3K inhibitor, a PKCβ inhibitor, a SYK inhibitor, a JAK2 inhibitor, an Aurora kinase inhibitor, an EZH2 inhibitor, a BET inhibitor, a hypomethylating agent, a DOT1L inhibitor, a HAT inhibitor, a WDR5 inhibitor, a DNMT1 inhibitor, an LSD-1 inhibitor, a G9A inhibitor, a PRMT5 inhibitor, a BRD inhibitor, a SUV420H1/H2 inhibitor, a CARM1 inhibitor, a PLK1 inhibitor, an NEK2 inhibitor, an MEK inhibitor, a PHF19 inhibitor, a PIM inhibitor, an IGF-1R inhibitor, an XPO1 inhibitor, a BIRC5 inhibitor, or a chemotherapy.

  本文提供了使用(S)-2-(2,6-二酮哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啡基氮杂环丙烷-1-基)甲基)苯甲基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素拓扑异构体或其药学上可接受的盐，与第二种活性剂联合治疗、预防或管理血液恶性肿瘤的方法。第二种活性剂是HDAC抑制剂、BCL2抑制剂、BTK抑制剂、MTOR抑制剂、PI3K抑制剂、PKCβ抑制剂、SYK抑制剂、JAK2抑制剂、极化分裂素激酶抑制剂、EZH2抑制剂、BET抑制剂、去甲基化剂、DOT1L抑制剂、HAT抑制剂、WDR5抑制剂、DNMT1抑制剂、LSD-1抑制剂、G9A抑制剂、PRMT5抑制剂、BRD抑制剂、SUV420H1/H2抑制剂、CARM1抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、PIM抑制剂、IGF-1R抑制剂、XPO1抑制剂、BIRC5抑制剂或化疗药物之一。