(2R,3R,5R)-5-(4-benzamido-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-2-((benzoyloxy)methyl)-4,4-difluorotetrahydrofuran-3-yl benzoate | 1445381-44-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: (2R,3R,5R)-5-(4-benzamido-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-2-((benzoyloxy)methyl)-4,4-difluorotetrahydrofuran-3-yl benzoate
• 英文别名: [(2R,3R,5R)-5-(4-benzamido-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-benzoyloxy-4,4-difluorooxolan-2-yl]methyl benzoate
• CAS: 1445381-44-1
• 化学式: C₃₀H₂₃F₂N₃O₇
• 分子量: 575.525
• InChiKey: FAIOWLWBYXNLHT-MBEZDYHHSA-N

物化性质

• 密度：
  1.39±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,3R,5R)-5-(4-benzamido-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-2-((benzoyloxy)methyl)-4,4-difluorotetrahydrofuran-3-yl benzoate 在 氨 、 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 6.0h， 以90%的产率得到盐酸吉西他滨
  参考文献：
  名称：

  N 4-酰基胞嘧啶的立体选择性N-糖基化和吉西他滨的有效合成

  摘要：

  通过在吉西他滨合成的糖基化步骤中各种N 4保护的胞嘧啶衍生物的系统比较，使用N 4 -Bz胞嘧啶和2,2'-二氟核糖基甲磺酸酯的异头混合物，实现了高β-立体选择性和高产率的TBAI催化的N-糖基化。捐赠者。随后的整体脱保护有效地赋予了吉西他滨。同时，还鉴定出该N-糖基化的异头氯化物中间体和氟化物置换的副产物。这种新的糖基化方法揭示了N 4的重要性嘧啶核苷立体选择性制备中的β-保护，也为吉西他滨目前的工业生产提供了潜在的替代方法。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2019.01.027
• 作为产物：
  描述：

  N,O3',O5'-tribenzoylcytidine 在 吡啶 、 chromium(VI) oxide 、 diethylaminodifluorosulfinium tetrafluoroborate 、 triethylamine tris(hydrogen fluoride) 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 6.16h， 生成 (2R,3R,5R)-5-(4-benzamido-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-2-((benzoyloxy)methyl)-4,4-difluorotetrahydrofuran-3-yl benzoate
  参考文献：
  名称：

  一种盐酸吉西他滨的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种盐酸吉西他滨的制备方法，本发明以胞苷为原料，先制得3’,5’和N-保护的胞苷，氧化后得2‘-酮基胞苷中间体，使用高效新型脱氧氟代试剂，经催化脱氧双氟代制备吉西他滨的新工艺方法。此法与目前广泛使用的用氟代脱氧核糖与胞嘧啶碱基偶联制备吉西他滨的方法相比，完全排除了生成α异构体的可能性。因不涉及胞嘧啶碱基构型的反应，排除了生成α异构体的可能性，使产物很容易纯化，大大减化了提纯过程，为制备吉西他滨提供了一种高效实用的新工艺方法，具有很高的工业应用价值。

  公开号：

  CN103641874B

文献信息

• 一种胞嘧啶核苷的制备方法
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN110511258A

  公开（公告）日：2019-11-29

  本发明提供了一种制备胞嘧啶核苷1的方法，其包括如下步骤：(1)化合物6与化合物7，可在四氯化锡的存在下进行缩合反应并生成化合物8；(2)去除化合物8中的alpha‑异构体和其他反应杂质，得到beta‑异构体的化合物8；(3)beta‑异构体的化合物8在醇类溶剂存在下发生脱保护反应，然后与盐酸发生成盐反应得到化合物1。本发明从廉价的，具有混合异头碳构型的原料7，特别是原料7a，以及略过量的碱基6，特别是碱基6a出发，即可高beta‑立体选择性地获得核苷化合物8；核苷化合物8可通过简单的打浆方法除去微量alpha‑化合物8异构体杂质；随后针对beta‑化合物8的脱保护和成盐反应均具有较高收率，因此本方法可降低化合物1的生产成本。
• SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF
  申请人：Alios BioPharma, Inc.

  公开号：US20150105341A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  Disclosed herein are nucleosides, nucleotides and nucleotide analogs, methods of synthesizing the same and methods of treating diseases and/or conditions such as a Picornavirus and/or Flaviviridae infection with one or more nucleosides, nucleotides and nucleotide analogs.

  本文披露了核苷、核苷酸和核苷酸类似物，以及它们的合成方法以及利用一个或多个核苷、核苷酸和核苷酸类似物治疗如小核糖核病毒和/或黄病毒科感染等疾病和/或症状的方法。
• [EN] SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF<br/>[FR] NUCLÉOSIDES, NUCLÉOTIDES SUBSTITUÉS ET LEURS ANALOGUES
  申请人：ALIOS BIOPHARMA INC

  公开号：WO2014209979A1

  公开（公告）日：2014-12-31

  Disclosed herein are nucleosides, nucleotides and analogs thereof, pharmaceutical compositions that include one or more of nucleosides, nucleotides and analogs thereof, and methods of synthesizing the same. Also disclosed herein are methods of ameliorating and/or treating a disease and/or a condition, including an infection from a norovirus, with a nucleoside, a nucleotide and an analog thereof.

  本文揭示了核苷、核苷酸及其类似物，包括一个或多个核苷、核苷酸及其类似物的药物组合物，以及它们的合成方法。本文还揭示了利用核苷、核苷酸及其类似物改善和/或治疗疾病和/或病况的方法，包括使用核苷、核苷酸和其类似物治疗诺如病毒感染的方法。
• Discovery of 4′-Chloromethyl-2′-deoxy-3′,5′-di-<i>O</i>-isobutyryl-2′-fluorocytidine (ALS-8176), A First-in-Class RSV Polymerase Inhibitor for Treatment of Human Respiratory Syncytial Virus Infection
  作者：Guangyi Wang、Jerome Deval、Jin Hong、Natalia Dyatkina、Marija Prhavc、Joshua Taylor、Amy Fung、Zhinan Jin、Sarah K. Stevens、Vladimir Serebryany、Jyanwei Liu、Qingling Zhang、Yuen Tam、Sushmita M. Chanda、David B. Smith、Julian A. Symons、Lawrence M. Blatt、Leo Beigelman

  DOI：10.1021/jm5017279

  日期：2015.2.26

  Clearly, there is an urgent need for small molecule RSV drugs. This article reports the design, synthesis, anti-RSV activity, metabolism, and pharmacokinetics of a series of 4′-substituted cytidine nucleosides. Among tested compounds 4′-chloromethyl-2′-deoxy-2′-fluorocytidine (2c) exhibited the most promising activity in the RSV replicon assay with an EC50 of 0.15 μM. The 5′-triphosphate of 2c (2c-TP)

  呼吸道合胞病毒（RSV）是儿童期的主要病原体，与明显的发病率和死亡率有关。迄今为止，利巴韦林是唯一获准使用的小分子药物，用途有限。唯一的其他RSV药物是帕利珠单抗（palivizumab），一种单克隆抗体，可用于RSV预防。显然，迫切需要小分子RSV药物。本文报道了一系列4'-取代胞苷核苷的设计，合成，抗RSV活性，代谢和药代动力学。在测试的化合物中，4'-氯甲基-2'-脱氧-2'-氟胞苷（2c）在RSV复制子测定中表现出最有希望的活性，EC 50为0.15μM。2c（2c - TP的5'-三磷酸）抑制RSV聚合酶的IC 50为0.02μM，而对100μM的人DNA和RNA聚合酶没有明显的抑制作用。ALS-8176（71）是2c的3'，5'-二-O-异丁酰基前药，在体内具有良好的口服生物利用度和2c - TP高水平。化合物71是一流的核苷RSV聚合酶抑制剂，在2期临床RSV攻击研究中显示出优异的抗RSV功效和安全性。
• Influence of 4′-Substitution on the Activity of Gemcitabine and Its ProTide Against VZV and SARS-CoV-2
  作者：Zihua Zheng、Elisabetta Groaz、Robert Snoeck、Steven De Jonghe、Piet Herdewijn、Graciela Andrei

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00485

  日期：2021.1.14

  significant cytotoxicity (CC50 = 0.11 μM). Upon derivatization of this trifluoro nucleoside as its prodrug, decreased anti-VZV activity was observed, but with a concomitantly improved selectivity index (SI = 36). When this prodrug was tested against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), its antiviral activity (EC50 = 0.73 μM) was comparable to or slightly lower than its cytotoxic concentration

  除了作为化疗药物具有治疗价值外，吉西他滨还因其广谱抗病毒活性而受到科学界的不断关注。本文描述了4'-甲氧基-和4'-氟取代的吉西他滨类似物及其氨基磷酸酯前药的合成。在这些衍生物中，证明4'-氟吉西他滨对水痘带状疱疹病毒（VZV，TK +株）有活性，EC 50为0.042μM，并产生明显的细胞毒性（CC 50）= 0.11μM）。在将该三氟核苷作为其前药衍生化后，观察到抗VZV活性降低，但选择性指数随之提高（SI = 36）。当对该前药进行针对严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）的测试时，其抗病毒活性（EC 50 = 0.73μM）在细胞生长和细胞形态测量中分别相当于或略低于其细胞毒性浓度。 。