O-(3-丁烯基)-N,N-二(2-氯乙基)磷二酰胺 | 39800-29-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: O-(3-丁烯基)-N,N-二(2-氯乙基)磷二酰胺
• 英文名称: O-3-buten-1-yl N,N-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidate
• 英文别名: O-3-butenyl N,N-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidate；3-butenyl N,N-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidate；N,N-bis-(2-chloro-ethyl)-phosphorodiamidic acid but-3-enyl ester；O-(3-Butenyl)-N,N-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidate；N-[amino(but-3-enoxy)phosphoryl]-2-chloro-N-(2-chloroethyl)ethanamine
• CAS: 39800-29-8
• 化学式: C₈H₁₇Cl₂N₂O₂P
• 分子量: 275.115
• InChiKey: UBJAZFXJPCTQTQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  356.2±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.251±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  55.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  O-(3-丁烯基)-N,N-二(2-氯乙基)磷二酰胺 在 四氧化锇 、 N-甲基吗啉氧化物 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 48.0h， 以61%的产率得到3,4-dihydroxybutyl N,N-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidate
  参考文献：
  名称：

  原位制备顺式-4-羟基环磷酰胺和醛基磷酰胺的决定因素：1H和31P NMR证明顺式和反式-4-羟基环磷酰胺与醛基磷酰胺及其水合物在水溶液中达到平衡。

  摘要：

  顺式-4-羟基过氧环磷酰胺（8）的二甲硫键还原和3,4-二羟基丁基N，N-双的高碘酸钠裂解在顺式磷酸酯或椰油酸酯缓冲液中生成顺式-4-羟基环磷酰胺（2）和醛基磷酸酯（4）。 （2-氯乙基）二氨基磷酸二酰胺酯（9）；1 H和31 P NMR检查2和4的反应。在30-60分钟内（pH或pD 7.0，25摄氏度），在两个反应中都建立了相同的拟平衡混合物，分别带有顺式和反式-4-羟基环磷酰胺（2和3），醛磷酸酰胺（4）及其水合物（5 ）的比例大约为4：2：0.3：1。根据对D2O缓冲液中确定的质子谱中的化学位移和偶合常数的分析，明确分配了中间体的结构，和31P分配，然后是平衡时组分比率的相关性。分别在2、3、5和4之间估计25°C下0.4、0.4和0.7 kcal / mol的自由能差，其中2最为稳定。醛4与水反应最快，得到水合物5；醛4与水反应最快。4至3的环化速度比2快，环化至2的速度与消除6

  DOI：

  10.1021/jm00370a010
• 作为产物：
  描述：

  O-(3-Butenyl)-N,N-bis(2-chlorethyl)-phosphoramidoylchlorid 在 氨 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 O-(3-丁烯基)-N,N-二(2-氯乙基)磷二酰胺
  参考文献：
  名称：

  醛磷酸酰胺类似物的合成，活化和细胞毒性。

  摘要：

  制备了一系列醛磷酰胺的全氢恶嗪类似物，并对其31P NMR动力学和体外细胞毒性进行了评估。这些化合物是基于这样的想法而开发的，即开环和互变异构化为烯胺中间体可能为释放磷酰胺芥菜的β-消除反应提供一种机械替代方法。选择4,4,6-三甲基四氢-1,3-恶嗪部分是基于其亚胺离子生成速度快和水解速度相对慢的原因。这些类似物通过三种不同的机制释放二氨基磷酸酯：水解为醛基磷酸酰胺和随后的β-消除；环化生成4-羟基环磷酰胺，该环磷酰胺通过开环和消除作用释放二氨基磷酸酯；并通过快速排出二氨基氨基磷酸酯而互变为烯胺。动力学研究表明，水解成醛对整个活化过程的贡献最小，烯胺途径代表了活化的主要途径。对于那些可能经历环化的类似物，该途径与烯胺释放有效竞争，并且这些类似物在细胞毒性上基本上等同于它们的4-羟基环磷酰胺。制备了一系列不能进行环化的四-N-取代的磷酸二氨基甲酸酯，以探索环化对这些类似物的细胞毒性的影响。

  DOI：

  10.1021/jm00114a014

文献信息

• Cyclophosphamide metabolites and their related compounds. 2. Preparation of an active species of cyclophosphamide and related compounds
  作者：Akira Takamizawa、Saichi Matsumoto、Tsuyoshi Iwata、Yoshihiro Tochino、Ken Katagiri、Kenji Yamaguchi、Osamu Shiratori

  DOI：10.1021/jm00238a011

  日期：1975.4

  A synthetic study was made on the active metabolite of cyclophosphamide. Ozonolysis of O-(3 butenyl)-N,N-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidate, prepared by reaction of POC13 with 3-buten-1-ol followed by treatment with N,N-bis(2-chloroethyl)amine (nor mustard) and NH3, afforded 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-4-hydroperoxytetrahydro-2H-1, 3,2-oxazaphosphorine 2-oxide (4-hydroperoxycyclophosphamide). Deoxygenation

  对环磷酰胺的活性代谢产物进行了综合研究。O-（3丁烯基）-N，N-双（2-氯乙基）磷酸二氨基酯的臭氧分解，是通过POC13与3-丁烯-1-醇反应，然后用N，N-双（2-氯乙基）胺处理（也用芥子油）和NH3洗脱，得到2- [双（2-氯乙基）氨基] -4-氢过氧四氢-2H-1，3,2-氧杂磷膦酸2-氧化物（4-氢过氧环磷酰胺）。用三苯基膦对4-氢过氧环磷酰胺进行脱氧，得到纯结晶态的4-羟基环磷酰胺。这些产品在体外和体内实验中均显示出高抑制细胞活性。该结果为以下假设提供了证实性证据：环磷酰胺的1,3,2-氧杂氮杂正膦环上的C4-羟基化对于其活化是必需的。
• NMR spectroscopic studies of intermediary metabolites of cyclophosphamide. A comprehensive kinetic analysis of the interconversion of cis- and trans-4-hydroxycyclophosphamide with aldophosphamide and the concomitant partitioning of aldophosphamide between irreversible fragmentation and reversible conjugation pathways
  作者：Gerald Zon、Susan Marie Ludeman、Joan A. Brandt、Victoria L. Boyd、Gunay Ozkan、William Egan、Kai Liu Shao

  DOI：10.1021/jm00370a008

  日期：1984.4

  and 7.8 were equal to 0.030 +/- 0.004, 0.090 +/- 0.008, and 0.169 +/- 0.006 min-1, respectively. Replacement of the HC(O)CH2 moiety n 3 with HC(O)CD2 led to a primary kinetic isotope effect (kH/kD = 5.6 +/- 0.4) for k3. The apparent half-lives (tau 1/2) for cis-2, "3", and trans-2 under the standard reaction conditions, at "pseudoequilibrium" (constant ratio of cis-2/"3"/trans-2), were each equal to approximately

  多核（31P，13C，2H和1H）傅立叶变换NMR光谱，无论有没有同位素富集的材料，都被用来鉴定和量化抗癌前药的以下中间（短时）代谢产物（随时间变化）环磷酰胺（1，方案I）：顺式-4-羟基环磷酰胺（cis-2），其反式异构体（trans-2），醛基磷酰胺（3）和其醛-水合物（5）。在一组标准反应条件下（1 M 2,6-二甲基吡啶缓冲液，pH 7.4，37摄氏度），用4当量的硫代硫酸钠（4当量）合成顺式4-氢过氧环磷酰胺（顺式12，20 mM）的立体定向脱氧Na2S2O3）在大约20分钟后提供了cis-2、3、5和trans-2的“伪平衡”分布，即这些反应物的相对比例（57：4：9：30，在持续消失的过程中保持不变。没有检测到指示“亚氨基磷酰胺”（8）和烯醇6的NMR吸收信号（少于合成代谢物混合物的0.5-1％）。将计算机最小二乘拟合程序应用于各个31P NMR衍生的时间过程，以将cis-2、3加5（即“
• Cyclophosphamide metabolites and their related compounds. II. Preparation of an active species of cyclophosphamide and some related compounds
  作者：Akira. Takamizawa、Saichi. Matsumoto、Tsuyoshi. Iwata、Ken. Katagiri、Yoshihiro. Tochino、Kenji. Yamaguchi

  DOI：10.1021/ja00784a092

  日期：1973.2
• Takamizawa,A. et al., Heterocycles, 1977, vol. 7, p. 1091 - 1130
  作者：Takamizawa,A. et al.

  DOI：——

  日期：——
• The mechanism of activation of 4-hydroxycyclophosphamide
  作者：Richard F. Borch、Jo Ann Millard

  DOI：10.1021/jm00385a029

  日期：1987.2

  4-Hydroxycyclophosphamide (2/3) of unknown stereochemistry is the initial metabolite formed after administration of cyclophosphamide (1). Ultimate conversion to the cytotoxic metabolite phosphoramide mustard (6) is initiated by ring opening of 4-hydroxycyclophosphamide to produce aldophosphamide (4). The ring-opening reaction and subsequent equilibration of 2-4 are subject to general-acid catalysis, and the equilibrium composition is independent of buffer structure and pH. In contrast, formation of 6 from 4 proceeds by general-base-catalyzed beta-elimination. trans-4-Hydroxycyclophosphamide undergoes ring opening ca. 4 times faster than the cis isomer, and cyclization of 4 favors the trans isomer by a factor of ca. 3 over the cis isomer. The rapid equilibration of 2-5 and the absence of elimination to give 6 at pH approximately 5 provides a convenient method to prepare a stable equilibrium mixture of activated cyclophosphamide metabolites suitable for in vitro use.