cis-4-hydroxycyclophosphamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: cis-4-hydroxycyclophosphamide
• 英文别名: (2R,4R)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-ol；(2R,4R)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2λ5-oxazaphosphinan-4-ol
• 化学式: C₇H₁₅Cl₂N₂O₃P
• 分子量: 277.087
• InChiKey: RANONBLIHMVXAJ-KWKYVRJSSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  61.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  cis-4-hydroxycyclophosphamide 在 水 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 aldophosphamide hydrate 、
  参考文献：
  名称：

  The mechanism of activation of 4-hydroxycyclophosphamide

  摘要：

  4-Hydroxycyclophosphamide (2/3) of unknown stereochemistry is the initial metabolite formed after administration of cyclophosphamide (1). Ultimate conversion to the cytotoxic metabolite phosphoramide mustard (6) is initiated by ring opening of 4-hydroxycyclophosphamide to produce aldophosphamide (4). The ring-opening reaction and subsequent equilibration of 2-4 are subject to general-acid catalysis, and the equilibrium composition is independent of buffer structure and pH. In contrast, formation of 6 from 4 proceeds by general-base-catalyzed beta-elimination. trans-4-Hydroxycyclophosphamide undergoes ring opening ca. 4 times faster than the cis isomer, and cyclization of 4 favors the trans isomer by a factor of ca. 3 over the cis isomer. The rapid equilibration of 2-5 and the absence of elimination to give 6 at pH approximately 5 provides a convenient method to prepare a stable equilibrium mixture of activated cyclophosphamide metabolites suitable for in vitro use.

  DOI：

  10.1021/jm00385a029
• 作为产物：
  描述：

  aldophosphamide hydrate 在 2,6-二甲基吡啶 作用下， 生成 cis-4-hydroxycyclophosphamide
  参考文献：
  名称：

  环磷酰胺中间代谢物的NMR光谱研究。对顺式和反式-4-羟基环磷酰胺与醛磷酸酰胺的相互转化以及醛磷酸酰胺在不可逆的断裂和可逆的偶联途径之间的伴随分配的综合动力学分析。

  摘要：

  多核（31P，13C，2H和1H）傅立叶变换NMR光谱，无论有没有同位素富集的材料，都被用来鉴定和量化抗癌前药的以下中间（短时）代谢产物（随时间变化）环磷酰胺（1，方案I）：顺式-4-羟基环磷酰胺（cis-2），其反式异构体（trans-2），醛基磷酰胺（3）和其醛-水合物（5）。在一组标准反应条件下（1 M 2,6-二甲基吡啶缓冲液，pH 7.4，37摄氏度），用4当量的硫代硫酸钠（4当量）合成顺式4-氢过氧环磷酰胺（顺式12，20 mM）的立体定向脱氧Na2S2O3）在大约20分钟后提供了cis-2、3、5和trans-2的“伪平衡”分布，即这些反应物的相对比例（57：4：9：30，在持续消失的过程中保持不变。没有检测到指示“亚氨基磷酰胺”（8）和烯醇6的NMR吸收信号（少于合成代谢物混合物的0.5-1％）。将计算机最小二乘拟合程序应用于各个31P NMR衍生的时间过程，以将cis-2、3加5（即“

  DOI：

  10.1021/jm00370a008

文献信息

• Effects of N-substitution on the activation mechanisms of 4-hydroxycyclophosphamide analogs
  作者：Chul Hoon Kwon、Richard F. Borch

  DOI：10.1021/jm00127a016

  日期：1989.7

  which can reclose to the cis- or trans-4-hydroxy isomers or undergo base-catalyzed beta-elimination to generate the corresponding phosphoramide mustard products 4. In contrast to the general acid catalysis observed for ring opening of 2a and 2d, the N-(chloroethyl)-substituted analogues 2b and 2c undergo specific base-catalyzed ring opening. This mechanistic difference was also illustrated by the rapid

  比较了N-取代的4-羟基环磷酰胺类似物4-羟基异磷酰胺（2b），4-羟基三磷酰胺（2c）和3-甲基-4-羟基环磷酰胺（2d）的活化机理与未取代的母体化合物2a的活化机理。顺式2b，-2c和-2d的反应动力学与2a的反应动力学在质量上相似，因为它们分别对相应的醛磷酸酰胺中间体3进行开环反应，该中间体可以与顺式或反式-4-羟基异构体重合或经历碱催化的β-消除反应生成相应的磷酰胺芥末产物4。与2a和2d开环观察到的一般酸催化相反，N-（氯乙基）取代的类似物2b和2c经历了特定的碱催化开环。通过在酸性条件下2a和2d与2-巯基乙磺酸钠（Mesna）的快速反应，得到了4-（烷硫基）取代的环磷酰胺衍生物5a和5d，也说明了这种机理上的差异。在这些条件下，化合物2b和2c不会与Mesna反应生成5b和5c。处于平衡状态的醛/水合物分数和体外对L1210细胞的细胞毒性均以大于2c大于2b大于2a大于2d的
• In situ preparation and fate of cis-4-hydroxycyclophosphamide and aldophosphamide: proton and phosphorus-31 NMR evidence for equilibration of cis- and trans-4-hydroxycyclophosphamide with aldophosphamide and its hydrate in aqueous solution
  作者：Richard F. Borch、Thomas R. Hoye、Todd A. Swanson

  DOI：10.1021/jm00370a010

  日期：1984.4

  reduction of cis-4-hydroperoxycyclophosphamide (8) and by sodium periodate cleavage of 3,4-dihydroxybutyl N,N-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidate (9), respectively; the reactions of 2 and 4 were examined by 1H and 31P NMR. Within 30-60 min (pH or pD 7.0, 25 degrees C) the same pseudoequilibrium mixture was established in both reactions, with cis- and trans-4-hydroxycyclophosphamide (2 and 3), aldophosphamide

  顺式-4-羟基过氧环磷酰胺（8）的二甲硫键还原和3,4-二羟基丁基N，N-双的高碘酸钠裂解在顺式磷酸酯或椰油酸酯缓冲液中生成顺式-4-羟基环磷酰胺（2）和醛基磷酸酯（4）。 （2-氯乙基）二氨基磷酸二酰胺酯（9）；1 H和31 P NMR检查2和4的反应。在30-60分钟内（pH或pD 7.0，25摄氏度），在两个反应中都建立了相同的拟平衡混合物，分别带有顺式和反式-4-羟基环磷酰胺（2和3），醛磷酸酰胺（4）及其水合物（5 ）的比例大约为4：2：0.3：1。根据对D2O缓冲液中确定的质子谱中的化学位移和偶合常数的分析，明确分配了中间体的结构，和31P分配，然后是平衡时组分比率的相关性。分别在2、3、5和4之间估计25°C下0.4、0.4和0.7 kcal / mol的自由能差，其中2最为稳定。醛4与水反应最快，得到水合物5；醛4与水反应最快。4至3的环化速度比2快，环化至2的速度与消除6
• Activation mechanisms of mafosfamide and the role of thiols in cyclophosphamide metabolism
  作者：Chul Hoon Kwon、Richard F. Borch、Jurgen Engel、Ulf Niemeyer

  DOI：10.1021/jm00385a023

  日期：1987.2

  as cis-2 were much faster in plasma than in buffer. The cis-trans isomerization of cis-5 occurred by a specific-base-catalyzed process via iminocyclophosphamide (8) as a transient intermediate. In contrast, formation of cis- and trans-mafosfamide (5) from cis-2 and MESNA (sodium 2-mercaptoethanesulfonate) proceeded by an acid-catalyzed process via the hemithioacetal intermediate (6). The significance

  顺式-Mafosfamide（顺式5）（ASTA Z7557）是顺式4-羟基环磷酰胺（顺式2）的稳定类似物，在pH 7.4和37℃的磷酸盐水溶液或血浆中快速分解。顺式的反应动力学-5是复杂的，会生成反式磷酰胺（trans-5）和cis-2，随后在反应过程中消失。血浆中cis-5和cis-2的分解速率比在缓冲液中快得多。顺式5的顺反异构化是通过亚氨基环磷酰胺（8）作为过渡中间体通过特定碱催化的过程发生的。相反，由顺式2和MESNA（2-巯基乙磺酸钠）形成的顺式和反式磷酰胺（5）是通过酸催化的过程经由半硫缩醛中间体（6）进行的。
• NMR spectroscopic studies of intermediary metabolites of cyclophosphamide. A comprehensive kinetic analysis of the interconversion of cis- and trans-4-hydroxycyclophosphamide with aldophosphamide and the concomitant partitioning of aldophosphamide between irreversible fragmentation and reversible conjugation pathways
  作者：Gerald Zon、Susan Marie Ludeman、Joan A. Brandt、Victoria L. Boyd、Gunay Ozkan、William Egan、Kai Liu Shao

  DOI：10.1021/jm00370a008

  日期：1984.4

  and 7.8 were equal to 0.030 +/- 0.004, 0.090 +/- 0.008, and 0.169 +/- 0.006 min-1, respectively. Replacement of the HC(O)CH2 moiety n 3 with HC(O)CD2 led to a primary kinetic isotope effect (kH/kD = 5.6 +/- 0.4) for k3. The apparent half-lives (tau 1/2) for cis-2, "3", and trans-2 under the standard reaction conditions, at "pseudoequilibrium" (constant ratio of cis-2/"3"/trans-2), were each equal to approximately

  多核（31P，13C，2H和1H）傅立叶变换NMR光谱，无论有没有同位素富集的材料，都被用来鉴定和量化抗癌前药的以下中间（短时）代谢产物（随时间变化）环磷酰胺（1，方案I）：顺式-4-羟基环磷酰胺（cis-2），其反式异构体（trans-2），醛基磷酰胺（3）和其醛-水合物（5）。在一组标准反应条件下（1 M 2,6-二甲基吡啶缓冲液，pH 7.4，37摄氏度），用4当量的硫代硫酸钠（4当量）合成顺式4-氢过氧环磷酰胺（顺式12，20 mM）的立体定向脱氧Na2S2O3）在大约20分钟后提供了cis-2、3、5和trans-2的“伪平衡”分布，即这些反应物的相对比例（57：4：9：30，在持续消失的过程中保持不变。没有检测到指示“亚氨基磷酰胺”（8）和烯醇6的NMR吸收信号（少于合成代谢物混合物的0.5-1％）。将计算机最小二乘拟合程序应用于各个31P NMR衍生的时间过程，以将cis-2、3加5（即“
• The mechanism of activation of 4-hydroxycyclophosphamide
  作者：Richard F. Borch、Jo Ann Millard

  DOI：10.1021/jm00385a029

  日期：1987.2

  4-Hydroxycyclophosphamide (2/3) of unknown stereochemistry is the initial metabolite formed after administration of cyclophosphamide (1). Ultimate conversion to the cytotoxic metabolite phosphoramide mustard (6) is initiated by ring opening of 4-hydroxycyclophosphamide to produce aldophosphamide (4). The ring-opening reaction and subsequent equilibration of 2-4 are subject to general-acid catalysis, and the equilibrium composition is independent of buffer structure and pH. In contrast, formation of 6 from 4 proceeds by general-base-catalyzed beta-elimination. trans-4-Hydroxycyclophosphamide undergoes ring opening ca. 4 times faster than the cis isomer, and cyclization of 4 favors the trans isomer by a factor of ca. 3 over the cis isomer. The rapid equilibration of 2-5 and the absence of elimination to give 6 at pH approximately 5 provides a convenient method to prepare a stable equilibrium mixture of activated cyclophosphamide metabolites suitable for in vitro use.